W przypadku nieswoistych zapalnych chorób jelit stosowane dotychczas leki biologiczne o uznanej skuteczności klinicznej to przede wszystkim monoklonalne przeciwciała anty-TNF-α, jak infliksymab i adalimumab. W dotychczasowych badaniach klinicznych, a także podczas codziennego rutynowego stosowania tych leków udowodniono ich wysoką skuteczność zarówno w uzyskiwaniu remisji klinicznej, jak i endoskopowej, czyli gojenia się zmian w obrębie błony śluzowej, a także w podtrzymywaniu remisji klinicznej i endoskopowej. Leki te niewątpliwie wpływają na zmianę naturalnego przebiegu WZJG i chL-C.

Badania rozwiały początkowe obawy

W ostatnich latach na rynki wielu krajów wprowadzono także leki biologiczne biopodobne — cząsteczki będące odpowiednikami stosowanych leków biologicznych referencyjnych. Dotychczas dotyczy to jedynie infliksymabu, jednak już w przyszłym roku wprowadzone będą również biopodobne cząsteczki adalimumabu. Wiąże się to z wygaśnięciem patentu na leki referencyjne i niewątpliwie stanowi duży przełom w leczeniu biologicznym.

W 2013 roku Komitet Produktów Medycznych Stosowanych u Ludzi Europejskiej Agencji Leków, po roku od otrzymania wniosku rejestracyjnego, dopuścił do stosowania CT-P13 — lek biopodobny do referencyjnego infliksymabu. Była to pierwsza decyzja dopuszczająca stosowanie biopodobnego przeciwciała monoklonalnego.

Wprowadzenie w wielu krajach zdecydowanie tańszych odpowiedników biopodobnych wzbudziło wiele emocji w środowisku gastroenterologów. Powstały nowe opracowania i rekomendacje dotyczące stosowania tych leków. Grupa ekspertów Polskiego Towarzystwa Gastroenterologii w rekomendacjach z roku 2013 zaakceptowała stosowanie biopodobnego infliksymabu w nieswoistych zapalnych chorobach jelit z jedynym zastrzeżeniem dotyczącym automatycznej zamiany w trakcie leczenia(3).

Dlaczego wprowadzone leki biopodobne wzbudziły tyle emocji? Wynikało to przede wszystkim z braku badań dotyczących nieswoistych zapalnych chorób jelit w czasie akceptacji i rejestracji tych preparatów. Biologiczne leki biopodobne nie są preparatami generycznymi i nie są cząsteczką identyczną z lekiem referencyjnym. Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa ich stosowania oparte były początkowo jedynie na badaniach w grupie pacjentów reumatologicznych(4). Ekstrapolacja tych wyników na grupę chorych z nieswoistymi zapalnymi chorobami jelit wzbudzała początkowo pewne obawy. 

Niemal wszystkie towarzystwa gastroenterologiczne w krajach europejskich uważały, że wyniki dotyczące bioekwiwalentności, uzyskane u pacjentów reumatologicznych, powinny być niezależnie udokumentowane również w grupie chorych z WZJG oraz chL-C. Pomimo iż reumatoidalne zapalenie stawów i chorobę Leśniowskiego-Crohna łączy wspólne tło immunologiczne, jednak ich etiopatogeneza jest różna, na co wskazuje m.in. zachorowalność nieporównanie wyższa w przypadku tych pierwszych. Inny problem u tych chorych stanowi leczenie towarzyszące, np. immunomodulatorami, co może rzutować na immunogenność, skuteczność i bezpieczeństwo leku biopodobnego, jak również farmakokinetykę i farmakodynamikę leku immunomodulującego.

Po kilku latach stosowania leków biopodobnych pojawiły się retrospektywne badania dotyczące ich skuteczności i bezpieczeństwa w nieswoistych zapalnych chorobach jelit(5, 6). Również doświadczenia z naszego ośrodka potwierdzają wysoką skuteczność i bezpieczeństwo preparatu biopodobnego infliksymabu (CT-P13) w porównaniu z infliksymabem referencyjnym. 

Retrospektywne badanie przeprowadzone zostało w grupie 176 pacjentów z chL-C oraz 67 pacjentów z WZJG leczonych w programie terapii biologicznej. Wykazaliśmy porównywalną skuteczność kliniczną i porównywalne bezpieczeństwo leku biopodobnego oraz leku biologicznego referencyjnego w leczeniu obu tych schorzeń. Również roczna obserwacja po zakończeniu leczenia wykazała podobną liczbę nawrotów w przypadku obu zastosowanych terapii(7, 8).

Zamieniać czy nie zamieniać?

Kolejnym problemem, który przewijał się w dyskusjach gastroenterologów, była automatyczna zamiana leku referencyjnego na lek biopodobny lub z czasem być może także odwrotnie, uzasadniona jedynie procedurami zakupowymi, dokonywana bez wiedzy i zgody pacjenta oraz lekarza leczącego. Takiej zamiany nie rekomendowała nawet EMA, pozostawiając decyzję lekarzom prowadzącym. Szczególnie mało uzasadniona, nie tylko medycznie, ale także ekonomicznie, jest zamiana w trakcie terapii, która w warunkach polskich prowadzona jest krótko — maksymalnie do roku w WZJG i do 2 lat w chL-C. Wprawdzie norweskie badania, wymuszone również regulacjami na etapie płatnika, wykazały bezpieczeństwo takiej zamiany, niemniej jednak była to dotychczas wyłącznie zamiana jednorazowa(9).

Nadal nie wiemy, czy stosowanie wielu leków biopodobnych, w najgorszym wypadku zmienianych u tego samego chorego co kilka czy kilkanaście miesięcy, zależne jedynie od procedury zakupu, nie może mieć negatywnego wpływu na immunogenność w dłuższej perspektywie. Takich badań na razie niestety nie ma.

Niesłychanie ciekawym badaniem, pokazującym zmianę podejścia gastroenterologów w Europie do leków biopodobnych, jest badanie ankietowe wykonane dwukrotnie wśród uczestników konferencji ECCO (European Crohn and Colits Organisation), którego wyniki opublikowano w 2016 r. W pierwszej ankiecie, przeprowadzonej w 2013 roku 43,1 proc. lekarzy twierdziło, iż leki biopodobne działają inaczej niż preparat referencyjny; po 2 latach było to już tylko około 16 proc. W roku 2013 tylko 5 proc. ankietowanych było przekonanych do bezpieczeństwa leków biopodobnych; po 2 latach było to już prawie 30 proc. ankietowanych(10).

Wprowadzenie biopodobnych przeciwciał monoklonalnych anty-TNF-α powinno przełożyć się na możliwość stosowania leków w większej grupie pacjentów, we wcześniejszej fazie choroby i tym samym bezpieczne i skuteczniejsze leczenie nieswoistych zapalnych chorób jelit.

Prof. dr hab. n. med. Grażyna Rydzewska, prezes polskiego Towarzystwa Gastroenterologii, kierownik Kliniki Chorób Wewnętrznych i Gastroenterologii z Pododdziałem Leczenia Nieswoistych Chorób Zapalnych Jelit, CSK MSWiA w Warszawie

Piśmiennictwo

1. Park D.I.: Current status of biosimilars in the treatment of inflammatory bowel diseses. Intest. Res. 2016; 14(1): 15-20.

2. Lee J.F., Litten J.B., Grampp G.: Comparability and biosimilarity: considerations for the healthcare provider. Curr. Med. Res. Opin. 2012; 28: 1053-1058.

3. Mularczyk A., Gonciarz M., Bartnik W. et al.: Biosimilar medicies — their use in the treatment of inflammatory bowel diseases. Position statement of the Working Group of the Polish National Consultant in Gastroenterology. Gastroenterol. Rev. 2014; 9 (1): 1-3.

4. Yoo D.H., Hrycaj P., Miranda P. et al.: A randomised, doubleblind, paralel group study to demonstrate equivalence in efficacy and safety of CT-P13 compared with innowator infliximab when coadministred with methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis: the PLANETRA study. Ann. Rheum. Dis. 2013; 72: 1613-1620.

5. Sieczkowska J., Jarzebicka D., Meglicka M. et al.: Experience with biosimilar infliximab (CT-P13) in paediatric patients with inflammatory bowel diseases. Therap. Adv. Gastroentrol. 2016; 9(5): 729-735.

6. Jung Y.S., Park D.I., Kim Y.H. et al.: Efficacy and safety of CT-P13, a biosimilar of infliximab in patients with inflammatory bowel disease: a retrospective multicenter study. J. Gastroenterol. Hepatol. 2015; 30: 1705-1712.

7. Kaniewska M., Rydzewska G.: Efficacy and safety of biosimilar of infliximab (Inflectra) in adult patients with Crohn disease during one year of the treatment followed 6 months of observation — one center retrospective study. J. Crohns Colits 2016; 10 (suppl 1): S363.

8. Kaniewska M., Rydzewska G.: Efficacy and safety of biosimilar of infliximab in rescue therapy in adult patients with severe ulcerative colitis. J. Crohns Colits 2016; 10 (suppl 1): S428.

9. Jørgensen K.K., Olsen I.C., Goll G.L., Lorentzen M., Bolstad N., Haavardsholm E.A., Lundin K.E.A., Mørk C., Jahnsen J., Kvien T.K.: NOR-SWITCH study group: Switching from originator infliximab to biosimilar CT-P13 compared with maintained treatment with originator infliximab (NOR-SWITCH): a 52-week, randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet 2017 May 11. pii: S0140-6736.

10. Danese S., Fiorino G., Michetti P.: Changes in Biosimilar Knowledge among European Crohn’s Colitis Organization (ECCO) Members: An Updated Survey. J. Crohns Colits 2016; 10 (11): 1362-1365.