Jakie są najważniejsze biomarkery w SM?

Stwardnienie rozsiane (łac. sclerosis multiplex, SM) to choroba, dla której nie ma dostępnego jednego specyficznego biomarkera diagnostycznego. Rozpoznanie opiera się na analizie objawów klinicznych, badaniach radiologicznych z użyciem tomografii rezonansu magnetycznego (MR) oraz ocenie płynu mózgowo-rdzeniowego, które to elementy razem tworzą tzw. kryteria McDonalda. Ich aktualnie obowiązująca wersja została opublikowana w 2017 r. Pozwalają one, zwłaszcza w typowych, klasycznych przypadkach, z dużą pewnością rozpoznać chorobę i szybko rozpocząć terapię. W sytuacjach bardziej skomplikowanych dużo zależy od doświadczenia klinicysty. Przydatne mogą być też niektóre biomarkery, zwłaszcza radiologiczne, które w wielu przypadkach pomagają odróżnić stwardnienie rozsiane od innych możliwych przyczyn występujących objawów.

Biomarkery biochemiczne zbyt mało specyficzne dla stwardnienia rozsianego

W stwardnieniu rozsianym dysponujemy dużą liczbą różnorodnych biomarkerów, chociaż nie wszystkie są wystarczająco dobrze zbadane i wykorzystywane w praktyce. Od kilku lat coraz częściej mówi się o biomarkerach biochemicznych, laboratoryjnych, pobieranych z surowicy. Wiele cząsteczek jest pod tym kątem analizowanych, ale do tej pory żadna z nich nie znalazła stałego zastosowania w praktyce klinicznej.

Najbardziej zaawansowane badania dotyczą neurofilamentów lekkich (ang. neurofilament light, NfL) oraz kwaśnego białka glejowego (ang. glial fibrillary acidic protein, GFAP). Dawniej neurofilamenty, które są niczym innym, jak wykładnikiem uszkodzenia neuroaksonalnego, można było oznaczać tylko w próbkach płynu mózgowo-rdzeniowego. Obecnie istnieje techniczna możliwość oznaczania ich w surowicy, dzięki czemu przydatność tych cząsteczek w badaniach naukowych wzrosła – coraz częściej wykorzystuje się je m.in. do monitorowania aktywności choroby, predykcji progresji czy oceny skuteczności stosowanej terapii.

Coraz częściej informacje o stężeniu neurofilamentów są uzyskiwane z badań farmakoklinicznych. Wynika z nich, że poziom neurofilamentów bardziej zmniejszają leki wysoko efektywne niż te o umiarkowanej skuteczności. Niestety, nie jest to biomarker specyficzny, pozwalający diagnozować SM. Stężenie neurofilamentów zwiększa się bowiem w surowicy także u pacjentów z innymi przyczynami uszkodzenia mózgu, chociażby w przebiegu chorób neurozwyrodnieniowych.

Dodam, że najważniejszym i najczęściej wykorzystywanym markerem biochemicznym, stosowanym od lat w diagnostyce różnicowej SM, są prążki oligoklonalne (ang. oligoclonal bands, OCBs). To immunoglobuliny produkowane w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN), stwierdzane we wzorcu intratekalnym (tzw. typ 2 prążków) w płynie mózgowo-rdzeniowym u 80-90 proc. pacjentów chorujących na SM. Niemniej jest to marker niewystarczająco czuły (brak prążków nie wyklucza rozpoznania SM), któremu również brakuje specyficzności (obecność prążków stwierdza się także w innych chorobach zapalnych OUN).

Markery radiologiczne wykorzystywane w diagnostyce SM

Markery laboratoryjne stosowane w diagnostyce stwardnienia rozsianego mają dziś wciąż wiele ograniczeń. Należy jednak zaznaczyć, że biomarkery — wbrew powszechnej opinii — to nie tylko cząsteczki, które oznaczamy w płynach ustrojowych pacjentów, ale także parametry uzyskiwane np. z badań radiologicznych. Jest to bardzo dynamicznie rozwijająca się grupa markerów, zarówno diagnostycznych, predykcyjnych, jak i monitorujących przebieg choroby oraz odpowiedź pacjentów na terapię.

Wieloma markerami już dziś posługujemy się rutynowo. Dotyczy to np. liczenia nowych ognisk w sekwencji T2-zależnej MR, jak i oceny powiększania się ognisk starych, które znajdują się w typowych, zdefiniowanych przez kryteria McDonalda lokalizacjach. Te kluczowe lokalizacje to właśnie w szerokim znaczeniu marker choroby. Dla przykładu, bardzo charakterystyczne dla stwardnienia rozsianego są ogniska przykorowe, czyli dotykające kory (a nie podkorowe, z pasmem istoty białej pomiędzy ogniskiem a korą), które zajmują włókna U, co rzadko obserwuje się w innych schorzeniach.

Mniej specyficzna jest lokalizacja przykomorowa, ale też — jeżeli wziąć pod uwagę dodatkowo obecność prążków oligoklonalnych i typowy przebieg kliniczny — to obecność ognisk w tej lokalizacji będzie przemawiała za rozpoznaniem SM. Markerem radiologicznym ognisk aktywnych (czyli takich, w których aktualnie toczy się stan zapalny) jest z kolei ich wzmacnianie się w sekwencji T1-zależnej MR po podaniu kontrastu. Tymi metodami już obecnie posługujemy się w praktyce klinicznej, chociaż nie zawsze nazywamy jej biomarkerami.

Biomarkery SM, które mogą wejść do praktyki klinicznej

Warto zaznaczyć, że na podstawie badań rezonansu magnetycznego możemy uzyskiwać parametry bardziej nowatorskie, które bez wątpienia można nazwać biomarkerami. Niektóre z nich prawdopodobnie niebawem wejdą do codziennej praktyki klinicznej. W naszym ośrodku w trudniejszych przypadkach już teraz posługujemy się tego typu markerami.

Pierwsze z nich to ogniska z obecnością żyły centralnej (ang. central vein sign, CVS), które bardzo ściśle obrazują patologię stwardnienia rozsianego, ponieważ w przebiegu tej choroby plaki demielinizacyjne tworzą się wokół małych żyłek. Istnieją badania naukowe, z których wynika, że jeżeli pacjent ma powyżej 40 proc. ognisk, w których taka żyła centralna jest widoczna w sekwencji T2* albo SWI, to z dużym prawdopodobieństwem można podejrzewać u niego stwardnienie rozsiane, a nie inną chorobę (patrz: E.C.Tallantyre, J.E. Dixon, I. Donaldson, et al.: Ultra-high-field imaging distinguishes MS lesions from asymptomatic white matter lesions. Neurology 2011; 76: 534-39). Jest to marker o wysokiej czułości (91 proc.) i specyficzności (96 proc.).

Należy jednak zaznaczyć, że ogniska z żyłą centralną mogą również wystąpić w innych schorzeniach, np. w zapalnych mikroangiopatiach, spektrum neuromyelitis optica czy nawet w migrenie, ale z dużo mniejszą częstością.

Drugi biomarker radiologiczny, który prawdopodobnie również lada moment wejdzie do praktyki klinicznej, to ogniska z obecnością pierścieni paramagnetycznych (ang. paramagnetic rim lesions, PRLs). Stanowią one biomarker przewlekłego zapalenia, neuropatologicznie odpowiadając tzw. plakom tlącym się (ang. smouldering lesions), w których nieaktywny środek plaki jest otoczony przez pierścień fagocytujących makrofagów. Ogniska typu PRLs są wysoce specyficzne dla SM (z wyjątkiem rzadkiego zespołu Susaca) i stanowią dobry marker diagnostyczny.

Uważa się, że liczba PRLs koreluje z ryzykiem nieodwracalnej progresji i postępu niesprawności u pacjentów z SM. Jest to też doskonały biomarker predykcyjny, ponieważ z badań wynika, że osoby, u których wykryto co najmniej cztery takie ogniska, z dużym prawdopodobieństwem zachorują właśnie na stwardnienie rozsiane. PRLs mogą też odgrywać ważną rolę w decyzjach terapeutycznych. Zwiększanie się liczby tego typu ognisk u danego pacjenta może być sygnałem progresji choroby i konieczności zmiany terapii. Problematyczna w przypadku tego biomarkera jest natomiast jego czułość, ponieważ PRLs są stwierdzane u maksymalnie połowy chorych na stwardnienie rozsiane.

Mówiąc o markerach, nie można zapomnieć o badaniu optycznej koherentnej tomografii (ang. optical coherence tomography, OCT), dzięki której można ocenić grubość włókien nerwowych oraz warstwy zwojowej siatkówki. OCT już teraz stosuje się w praktyce, głównie w badaniach klinicznych, jako marker odpowiedzi na leczenie.

Markery SM - co przyniesie przyszłość?

W kontekście markerów SM dyskusja często sprowadza się do tego, które z nich mają realną szansę, aby zostały uwzględnione w kolejnych, nowych wersjach kryteriów rozpoznania SM według McDonalda. Poważnie dyskutowane jest uwzględnienie w kryteriach diagnostycznych nowej lokalizacji zmian w postaci nerwu wzrokowego, którego zajęcie jest bardzo typowe w stwardnieniu rozsianym. Obecnie tego ogniska nie wliczamy jednak przy udowadnianiu, że pacjent spełnia tzw. kryteria rozsiania w przestrzeni choroby.

Bardzo prawdopodobne, że kryteria zostaną uzupełnione również o ogniska z obecnością żyły centralnej i PRLs. Uważam natomiast, że nie ma obecnie realnych szans, aby do kryteriów rozpoznania weszły nowe biomarkery laboratoryjne, poza prążkami oligoklonalnymi, które są obecne już w aktualnie obowiązującej wersji kryteriów McDonalda. Wynika to z faktu, że są to zbyt słabe znaczniki w kontekście diagnostycznym. Niewykluczone jednak, że będą one na coraz większą skalę wykorzystywane do monitorowania aktywności choroby i oceny odpowiedzi na leczenie w kontekście indywidualnego pacjenta.

PRZECZYTAJ TAKŻE: Stwardnienie rozsiane: ważna jest wczesna diagnoza