Wydatki i oszczędności

Obecnie przytaczane szacunki wskazują, że tylko do 2020 roku koszt leków onkologicznych w UE wyniesie 120 mld euro, z czego jedną piątą tej wartości stanowić będą leki biopodobne.

„Mamy świadomość, że koszt nowoczesnych terapii onkologicznych jest niezwykle wysoki, dlatego liczymy, że biosymilary te wydatki obniżą. Do końca 2016 roku w UE zarejestrowane były 23 preparaty biopodobne” — przypomniał prof. Jassem. Przyznał jednak, że żadna z zastosowanych molekuł nie jest preparatem onkologicznym, choć sytuacja ta może wkrótce ulec zmianie. Zdaniem onkologa, nadzieją są wygasające patenty przeciwciał monoklonalnych, co oznacza pojawienie się nowego miejsca dla biosymilarów. 

„Do 2020 roku światowe wydatki na leki wyniosą 1,3 bln euro. Do tego roku zostanie zarejestrowanych 225 nowych leków onkologicznych. W związku z tym konieczne jest zmniejszenie kosztów leczenia onkologicznego poprzez m.in. korzystanie z terapii lekami biopodobnymi, których ceny są o 20-40 proc. niższe niż preparatów referencyjnych. Według różnych szacunków, zastosowanie molekuł biopodobnych pozwoli na oszczędności rzędu 100-200 mld euro” — wylicza prof. Jassem.

Ograniczenia wynikające z krótkiej ścieżki rejestracyjnej

Pierwsze leki biopodobne zostały zarejestrowane w specjalnie dla nich stworzonej procedurze w 2006 roku. Jak wyjaśnił prof. dr hab. n. med. Ivan Kocić, kierownik Katedry i Zakładu Farmakologii Wydziału Lekarskiego Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego, Europejska Agencja Leków, decydując się na wprowadzenie nowej kategorii produktów leczniczych uznała, że w momencie zakończenia ochrony patentowej pierwszych leków biologicznych (którymi były hormon wzrostu oraz insuliny) będzie możliwość wdrożenia tzw. krótkiej ścieżki rejestracyjnej dla molekuł biopodobnych.

„W efekcie zdecydowano o ograniczeniu badań populacyjnych nowych leków do tzw. populacji wrażliwych, co było swoistym konsensusem. Eksperci tym samym przyznali, że tylko część badań klinicznych musi zostać powtórzona dla nowych, dużych molekuł. W mojej ocenie, decyzję tę oparto na hipotezie, co było pierwszą kontrowersyjną kwestią. Od 2006 roku sprawdzamy tę hipotezę na populacji ponad 400 mln europejskich pacjentów” — komentował prof. Kocić.

Jego zdaniem, problemem w przypadku biosymilarów jest konieczność stworzenia własnej linii ich wytwarzania. W efekcie produkcja leku następuje z wykorzystaniem nowych komórek, które zazwyczaj nie są identyczne z wykorzystywanymi do produkcji leków referencyjnych. „Pojawiające się różnice między produktami mogą okazać się istotne, a jedynym sposobem 100-procentowej i obiektywnej weryfikacji jest przeprowadzenie całej serii standardowych badań klinicznych. Moim głównym zastrzeżeniem w stosunku do decyzji EMA jest brak opracowania właściwych procedur monitorowania ewentualnych działań niepożądanych tych leków, tak żeby zapewnić tym preparatom tzw. identyfikowalność” — stwierdził prof. Ivan Kocić.

Z argumentacją tą polemizował były szef Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych dr n. farm. Leszek Borkowski, który kieruje apteką w Szpitalu Wolskim. „Główne dyskusje, jakie pojawiły się wokół leków biopodobnych, miały miejsce w 2004 roku. Dziś mamy 2017 rok, a nauka idzie do przodu. W związku z tym wiele obaw, które były artykułowane 13 lat temu, dzisiaj nie ma racji bytu” — ocenił dr Borkowski. Uważa on, że na leki biopodobne należy spojrzeć przez pryzmat leków syntetycznych, które również mogą się między sobą różnić (szczególnie racematy i stereoizomery). Tego typu różnice nie są istotne z terapeutycznego punktu widzenia.

„Patrząc na strukturę leku biologicznego, trudno ją dokładnie zdefiniować. A wiele leków referencyjnych ujawnia zmiany w swej strukturze nawet po kilku latach od ich rejestracji, co potwierdza złożoność tego problemu” — zauważył Leszek Borkowski. Według niego, obecnie na rynku jest zarejestrowanych nawet 170 preparatów biopodobnych, wśród których są insuliny, preparaty krwiopochodne, a także produkty z surowic różnych zwierząt. „Do 2004 roku nie istniały w terminologii leki biopodobne, a wszystkie tego typu preparaty były przed tą datą rejestrowane de novo z pełnym spektrum badań klinicznych, choć w praktyce były klasycznymi biosymilarami” — wskazuje ekspert.

Kluczowy aspekt bezpieczeństwa

Jedna z kluczowych kwestii podnoszonych przez klinicystów dotyczy zamienności leków. Nie jest jasne, czy można dane z badań klinicznych leków referencyjnych ekstrapolować na ich biopodobne odpowiedniki, czy możliwa jest automatyczna zamienność leków i jaka jest w tym obszarze odpowiedzialność farmaceuty i lekarza? 

Dr Borkowski jest przekonany, że zarówno lekarze, jak i pacjenci mogą być pewni stałego monitoringu, który realizowany jest w ramach kontroli pharmacovigilance. „System ten jest bezwzględnie przestrzegany i nie wykazuje zagrożenia ze strony leków oryginalnych czy biopodobnych. Co więcej, nie wykazuje on, że zamiana jednego leku na drugi w trakcie terapii jest dla pacjenta szkodliwa. Dziś potwierdzają to liczne badania kliniczne, które dodatkowo stwierdzają brak zgłoszeń działań niepożądanych” — podkreśla ekspert.

Nieuprawnione jest jednak twierdzenie, że leki biopodobne rejestrowane są bez jakichkolwiek badań. „Warto również zwrócić uwagę, iż mówiąc o zarejestrowanym leku referencyjnym, nie mamy gwarancji, że po kilku latach jest to ta sama cząsteczka. Bardzo często producenci dokonują licznych zmian porejestracyjnych, które sięgają nawet 100. Często dochodzi więc do sytuacji, że lek referencyjny podawany pacjentowi tuż po rejestracji nie jest tym samym, co lek podawany 15 lat później” — ocenił Leszek Borkowski.

Dr n. med. Jarosław Woroń z Zakładu Farmakologii Klinicznej Katedry Farmakologii Collegium Medicum UJ przyznawał, że leki referencyjne i biopodobne to molekuły o zdecydowanie skomplikowanej strukturze. Przekłada się to na mechanizm działania preparatów, który nie polega na prostej interakcji z receptorem, jak ma to miejsce w lekach syntetycznych. „W przypadku leków biologicznych dochodzi do wielokaskadowej interakcji w samej komórce, a także z komórkami układu immunologicznego. Z takiego mechanizmu działania wynikają oczywiście korzyści terapeutyczne, mogą się jednak pojawiać kosztowne działania niepożądane” — zauważył farmakolog. 

Odnosząc się do kwestii monitorowania bezpieczeństwa terapii, eksperci nie mają wątpliwości, że pacjenci powinni wiedzieć, jaki lek przyjmują i znać jego nazwę handlową. Lekarze natomiast powinni być czujni w kontrolowaniu leczenia. „Blisko 50 proc. pacjentów onkologicznych stara się dodatkowo stosować alternatywne metody terapii — mówi Jarosław Woroń. — Mogą się one istotnie przyczyniać do modyfikacji tolerancji pacjenta na klasyczny schemat terapii, a także wpływać na występowanie działań niepożądanych”.

Oczekiwania a rzeczywistość

Do końca sierpnia na rynku europejskim zarejestrowanych było 35 molekuł biopodobnych, głównie preparaty bionastępcze erytropoetyny, interferonu beta. Wkrótce będą zarejestrowane pierwsze odpowiedniki innych oryginalnych leków biologicznych.

„Jako hematolodzy mamy do czynienia z czynnikami wzrostu granulocytów i erytropoetyną, natomiast jako jeden z większych ośrodków klinicznych mamy również doświadczenie z pierwszymi lekami bionastępczymi rytuksymabu — mówiła dr n. med. Monika Długosz-Danecka z Kliniki Hematologii Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie. — W badaniach klinicznych leków biopodobnych odnotowaliśmy różnego rodzaju działania niepożądane. Ze względu jednak na zaślepienie prób trudno dokładnie stwierdzić, którzy pacjenci reagowali na konkretne produkty”. 

Wśród odnotowanych działań niepożądanych występowały odczyny alergiczne, spadki ciśnienia tętniczego czy inne reakcje. „Klinicystów zajmujących się badaniami preparatów biologicznych i cytostatycznych szczególnie interesują reakcje niepożądane pojawiające się zarówno tuż po podaniu leków, jak i odwleczone w czasie. Przykładem może być kardiomiopatia, która w przypadku niektórych preparatów pojawia się u pacjentów nawet po kilku latach od przyjęcia leków” — zaznaczała hematolog. Jej zdaniem, dotychczasowe doświadczenia z molekułami oryginalnymi i preparatami bionastępczymi wskazują, że działań niepożądanych nie da się uniknąć. „Dlatego ważna jest świadomość lekarza oraz samego pacjenta w zakresie stosowanego leku i możliwości monitorowania jego działań niepożądanych” — uważa ekspertka.

W zupełnie innej sytuacji znajdują się natomiast onkolodzy zajmujący się pacjentami z guzami litymi. Oni nie dysponują jeszcze żadną zarejestrowaną terapią obejmującą leki biopodobne.

„Czekamy na leki, które będą tańszą opcją terapeutyczną niż obecnie stosowane leczenie biologiczne i jednocześnie obejmą większe grupy pacjentów. W kolejności będą to m.in. przeciwciała monoklonalne anty-EGFR, trastuzumab oraz bewacyzumab” — wymieniała dr n. med. Aleksandra Łacko z Katedry Onkologii i Kliniki Onkologii Ginekologicznej UM we Wrocławiu. Specjalistka odniosła się również do kwestii działań niepożądanych leków referencyjnych, które odnotowywane są na podstawie stosunkowo krótkiej obserwacji. „O części efektów niepożądanych dowiadujemy się dawno po rejestracji leku — dlatego też ważna jest edukacja w tym zakresie i świadomość, że leki referencyjne również mają takie działanie. W ich przypadku ciężar z badań klinicznych przesunięty został na wnikliwą obserwację kliniczną i kontrolę w ramach systemu pharmacovigilance” — oceniła onkolog.

Istotny aspekt ekonomiczny

Eksperci zgodnie przyznali, że koszty leków referencyjnych są wysokie i niejednokrotnie trudne do poniesienia przez budżet państwa. „Ogromnym problemem jest nierówność, jakiej również w medycynie musimy stawić czoła. Większość zaawansowanych terapii biologicznych rekomendowanych przez ESMO jest w krajach Europy Środkowo-Wschodniej niedostępna z uwagi na brak refundacji” — wskazała dr Łacko. Problemem jest nie tylko koszt zakupu preparatów. Na ogólny rachunek wpływają również koszty leczenia ewentualnych działań niepożądanych. „Wydaje się, że przy ograniczeniach budżetowych, z jakimi mamy do czynienia w Polsce, korzystanie z tańszych odpowiedników leków referencyjnych jest zasadne” — ocenił Leszek Borkowski.

Eksperci uczestniczący w debacie podkreślili również, że w przypadku terapii lekami biologicznymi każdorazowa decyzja o wyborze preparatu powinna być indywidualna, po rozważeniu korzyści wobec ryzyka. „Dlatego podkreślamy, że obecnie nie ma odwrotu od tzw. indywidualizacji farmakoterapii. Zawsze decyzja o zastosowaniu leku będzie decyzją konkretnego lekarza w stosunku do konkretnego pacjenta” — podkreślił dr Jarosław Woroń.

 

Komentarz

ESMO ma wytyczne dotyczące substytucji leków

Prof. dr hab. n. med. Jacek Jassem, kierownik Katedry i Kliniki Onkologii i Radioterapii GUMed:

Zgodnie z wytycznymi ESMO, nie należy stosować automatycznej substytucji leków oryginalnych biopodobnymi. Decyzja ta może nastąpić pod warunkiem, że lekarz ma wiedzę w tym obszarze, pacjent jest poinformowany, a sam proces leczenia jest monitorowany. Zdaniem ESMO, ocena wartości klinicznej i immunogenności biosymilarów wymaga przeprowadzenia badań na grupie najbardziej wrażliwych pacjentów. Jedną z istotnych różnic między substytucją leków syntetycznych i biologicznych jest to, że w przypadku biologicznych farmaceuta nie ma prawa wydać preparatu innego niż zapisany na recepcie. To potwierdza, że decyzja o wyborze preparatu leczniczego należy do lekarza.