Sfera doświadczalna dała nam co najwyżej wskazówki, pozwalające na różnicowanie w diagnostyce fenotypów chorób obturacyjnych, szczególnie astmy oskrzelowej. Dawniej w chorobach przewlekłych obowiązywał trend, polegający na szukaniu wspólnych cech i tworzeniu jednego protokołu leczenia dla wszystkich pacjentów z rozpoznaniem danej jednostki chorobowej. Koncepcja fenotypowania — przeciwnie — odwołuje się do zmiennych postaci choroby. Ten niejednolity obraz, np. astmy, wyłonił się z badań patofizjologicznych jej cech na poziomie komórkowym i molekularnym, z badań czynnościowych, z analizy przebiegu choroby, reakcji na leki itd. Z kolei próby powiązania cech klinicznych, fizjologii, immunologii, odpowiedzi na leczenie prowadzą do tworzenia endotypów. To ma już konsekwencje kliniczne, bo rozpoznanie endotypu „A” pociąga za sobą różnice terapeutyczne w stosunku do endotypu „B”, np. w endotypie astmy alergicznej zalecamy unikanie alergenów, a w astmie niealergicznej — nie.

Na podstawie analizy wielu zmiennych Haldar i wsp. stworzyli podział zastosowany w badaniu fenotypów astmy. Wyodrębniał on grupę pacjentów z dominującymi wczesnymi objawami klinicznymi i grupę z dominującym zapaleniem eozynofilowym, różniące się m.in. bardziej i mniej efektywnym działaniem podstawowych w terapii astmy glikokortykosteroidów. Analizy klasterowej używa się także do klasyfikacji fenotypów astmy według wybranych biomarkerów procesu zapalnego. Wydzielenie na tej podstawie np. astmy ciężkiej o wczesnym początku, astmy eozynofilowej i neutrofilowej daje szansę na stworzenie nowych form leczenia. Tak więc na podstawie mechanizmów swoistych dla poszczególnych podtypów astmy zaczęliśmy dywersyfikować leczenie. Moim zdaniem, to krok w kierunku indywidualizacji, a zatem skuteczniejszej terapii.

Czy to uszczegółowienie diagnostyki stało się pomocne w rozpoznawaniu zespołu nakładania astmy i POChP?

Do niedawna traktowano rozpoznanie jednej z tych dwóch chorób obturacyjnych jako wykluczające możliwość rozpoznania drugiej. Okazało się jednak, że u niektórych pacjentów zasadne jest postawienie jednej i drugiej diagnozy, a zespół współwystępowania jest częstszy przy ciężkim przebiegu tych chorób (Zeki, University of California, 2011). W pulmonologii klasyczny zespół nakładania tworzą POChP i bezdech śródsenny. Dlatego dla połączenia POChP i astmy stosowane są określenia „zespół nakładania” i „zespół współwystępowania”.

Tymczasem GINA i GOLD (międzynarodowe zalecenia dotyczące diagnostyki i terapii chorób obturacyjnych) o zespole nakładania mówią niewiele lub zgoła nic. Jak więc mamy je diagnozować, skoro de facto nie mamy jednej, uznanej definicji? Zgadzam się z podejściem autorów opracowania opublikowanego kilka miesięcy temu w „Expert Review”. Przyjmują oni pięć kryteriów dużych i jedno kryterium małe, łącznie obrazujących wspólną patofizjologię obu jednostek chorobowych.

Warunkiem rozpoznania zespołu nakładania jest stwierdzenie obecności dwóch z pięciu kryteriów dużych i kryterium małego: odwracalności FEV1 po leku rozkurczowym. Śledząc historię naturalną zespołu, najczęściej najpierw jest rozpoznana astma, która zaczyna się w młodym wieku. Po 40. roku życia (to jedno z kryteriów dużych) utrwala się obturacja ze względu na czynniki ryzyka, dołącza się POChP i rozwija zespół nakładania. Bywa też odwrotnie — u osoby 40-letniej jest stwierdzane POChP, w wieku 60 lat rozwija się u niej astma wieku podeszłego i rozpoznajemy zespół nakładania.

Jaki wskaźnik w diagnostyce tych chorób jest rozstrzygający?

Opieramy się na jednym istotnym wskaźniku spirometrycznym Tiffeneau FEV1%VC (oznacza on stosunek FEV1 do pojemności życiowej VC, wyrażony w procentach VC). Wartość wskaźnika graniczna dla obturacji wynosi 70 proc. Jeżeli po leku rozkurczowym wartość jest mniejsza, mówimy o obturacji nieodwracalnej. Należy jednak pamiętać, że FEV1%VC ma różne normy, zależne m.in. od wieku. 70 proc. to wartość wskaźnika właściwa dla 40-, 50-latka. U osób młodszych powinna być większa niż 70 proc., a u starszych fizjologicznie mniejsza. To bardzo ważna kwestia, którą podkreślono w ostatnim GOLD. Nie likwiduje on wskaźnika FEV1%VC jako właściwego dla rozpoznania obturacji, bo nie ma innego. Zaznacza jednak, że tam, gdzie jest to możliwe, powinno się używać norm właściwych dla wieku lub skorygowanych o wiek, płeć, rasę etc. Sztywne opieranie się na wartości 70 proc. u osób w młodszym wieku może prowadzić do niedorozpoznawalności obturacji, a u osób w starszym wieku do jej nadrozpoznawalności.

Z wiekiem wskaźnik Tiffeneau fizjologicznie się obniża i 60 proc. 80-latków ma według tego kryterium nieodwracalną obturację. Nie znaczy to, że oni mają POChP! Wielu badaczy, którzy mówią o zespole współwystępowania, powołuje się na wykres z pracy Soriano, obrazujący, jak z wiekiem wzrasta odsetek występowania POChP w populacji astmatyków — aż do ponad 60 proc. W tym kontekście GOLD 2011-2014 przyniósł zwycięstwo kliniki nad pracownią! Zalecił odejście od sztywnego „trzymania się” jedynie spirometrii. Wskaźnik FEV1 przestał dominować w ocenie ciężkości choroby, a w rozpoznaniu POChP znalazł się wśród innych elementów oceny należących do kliniki, takich jak: wywiad, badanie fizykalne, historia choroby, objawy kliniczne, przebieg i zaostrzenia.

Część pacjentów z POChP demonstruje dominujący fenotyp oskrzelowy i stosunkowo niewielką rozedmę. Czy w tej sytuacji POChP staje się nie do odróżnienia od astmy z aktualnie odwracalną obturacją, zmierzającą w kierunku choroby z obturacją nieodwracalną?

POChP może być nie do odróżnienia w danym momencie, ale elementem badania lekarskiego jest też wywiad, pełna historia choroby, „stare” badania, umożliwiające dokładniejsze rozpoznanie. Gdy lekarz jednorazowo ogląda pacjenta dotąd zdrowego, może mieć kłopot z rozróżnieniem astmy po remodelingu i POChP. Szczególnie w przypadku, gdy astma przebiega z przewagą zapalenia oskrzeli, a nie z przewagą rozedmy, która jest cechą jednego z fenotypów POChP. Natomiast nie powinno być takiego problemu przy możliwości spojrzenia na całość historii i objawów klinicznych pacjenta.

Jest faktem, że niedodiagnozowanie astmy powoduje wzrost śmiertelności w tej grupie chorych.

Tak jest w każdej chorobie przewlekłej. Jeśli jej nie zdiagnozujemy, to nie leczymy. Gdy nie leczymy, to rozwijają się powikłania, a wraz z nimi rośnie umieralność. Niewątpliwie nieleczenie astmy jest obecnie w krajach europejskich główną przyczyną umieralności z powodu tej choroby. Astma leczona zgodnie z zasadami nie powinna prowadzić do zgonu. Co innego astma niekontrolowana, tzn. nieleczona (albo nie została nigdy zdiagnozowana, albo mamy do czynienia z zerowym compliance). Problem może stanowić także astma tzw. chwiejna (brittle asthma), w której pacjent na co dzień czuje się świetnie (więc nie zażywa i/lub nie ma leków), ale gdy dochodzi do bronchospazmu, wtedy FEV1 spada o kilkadziesiąt procent i chory może umrzeć przed nadejściem pomocy.

W wielochorobowości rządzi prawo naczyń połączonych - dobre leczenie jednej choroby poprawia efektywność terapii pozostałych.

Ponad 60 proc. pacjentów chorujących na POChP ma co najmniej dwie choroby współistniejące. Mówimy, że POChP to nie tylko choroba płuc, ale całego organizmu i że mamy do czynienia z zapaleniem ogólnoustrojowym. Praca Agustiego ocenia, że odsetek pacjentów z objawami zapalenia ogólnoustrojowego w grupach B i D przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (tych bardziej objawowych wg podziału GOLD) wynosi kilkanaście procent. W miarę trwania POChP rośnie ryzyko rozwoju innych chorób, ze względu na jej przebieg i jatrogenność. Dawniej była to przede wszystkim niewydolność serca, obecnie wiele metaanaliz i obserwacji długoterminowych (np. grupy BODE) wskazuje także na chorobę niedokrwienną serca, osteoporozę i cukrzycę.

Niestety, pacjenci z POChP relatywnie późno trafiają do lekarza. Zgodnie z klasyfikacją, pacjent w grupie A według kryteriów spirometrycznych GOLD, o FEV1 wyższym niż 50 proc., nie ma objawów klinicznych albo są one na tyle słabo wyrażone, że nie będzie szukał pomocy. Takich chorych wykrywamy przypadkiem, w okresie zaostrzeń, w przebiegu infekcji.

Jakie są istotne zmiany w leczeniu chorób obturacyjnych?

W przypadku astmy nie ma dużych zmian. Od wielu lat dominującą grupą w terapii są wziewne glikokortykosteroidy (wGKS), a pierwszym lekiem dołączanym jest beta2-agonista długo działający (long acting beta2 agonists, LABA), ze wszystkimi ograniczeniami wynikającymi z zagrożeń, jakie może powodować (aczkolwiek w połączeniu ze steroidami są one niewielkie). Od niedawna w leczeniu bardzo ciężkiej astmy, tej relatywnie steroidoopornej, z wysokim poziomem IgE, czyli z solidnym podłożem atopowym, jest dostępna pierwsza terapia biologiczna, zastrzeżona dla niewielkiej grupy osób spełniających te kryteria.

Natomiast w POChP doszło do pewnej zmiany w terapii. Leki z grupy LAMA (long acting muscarinic agonists) były znane i stosowane (de facto tylko jedna substancja), ich udział w terapii był rozpoznany, udowodniony w dużym badaniu UPLIFT. W GOLD 2011 r. nastąpiła zmiana podejścia, która uczyniła z tej grupy swoistego lidera w terapii POChP. Wcześniej oczywiście wyraźnie wzrosła liczba publikacji i badań klinicznych, które wykazały, że leki z grupy LAMA są szczególnie dobre dla pacjentów chorujących na POChP, począwszy od grupy A, na najcięższej D skończywszy. Była to niemal LAMA-rewolucja w leczeniu POChP, bez umniejszania roli innych leków.
W dalszym ciągu używamy LABA, wziewnych glikokortykosteroidów, ale w ich przypadku kierujemy się ścisłymi wskazaniami do stosowania, bo w POChP nie są, jak w astmie, lekiem podstawowym. Są zarezerwowane dla pacjentów z chorobą o ciężkim przebiegu, z częstymi zaostrzeniami, jako kolejny dołączony lek. LABA są bardzo istotnym lekiem w terapii POChP, bardzo często w połączeniu z LAMA lub wGKS.

Tak więc w astmie mamy stabilność leczenia od wielu lat, a w POChP doszło do istotnej zmiany co do częstości i kolejności włączania poszczególnych grup leków. Zmianą główną jest dominacja w terapii LAMA, czyli długo działających leków cholinolitycznych, ponieważ zyskaliśmy dowody na korzyści, jakie dzięki nim odnosi chory na POChP. W ślad za kolejnymi publikacjami i kolejnymi substancjami zsyntetyzowanymi w tej grupie leków, ich wartość w leczeniu została doceniona.