Dane z pierwszej połowy 2020 r. wskazują, że powikłanie to dotyczy 14 proc. wszystkich zarażonych wirusem SARS-CoV-2, leczonych w szpitalu, oraz aż 40 proc. chorych objętych skriningiem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) w czasie hospitalizacji. U dzieci z wieloukładowym zespołem zapalnym po COVID-19 ryzyko ŻChZZ wynosi średnio 4 proc., a u nastolatków powyżej 12. roku życia nawet 19 proc.

Duże ryzyko wystąpienia ŻChZZ u pacjentów z COVID-19 sprawia, że szczególne znaczenie ma u nich tromboprofilaktyka.

– Zgodnie z rekomendacjami, zatwierdzonymi w marcu przez Naczelną Izbę Lekarską (NIL), których byłam współautorką, u wszystkich pacjentów hospitalizowanych z powodu zakażenia SARS-CoV-2 zaleca się stosowanie przynajmniej standardowej dawki profilaktycznej heparyny drobnocząsteczkowej (HDCz), np. 40 mg enoksaparyny podskórnie raz na dobę, a u osób mających powyżej 100 kg — 0,5 mg/kg m.c. na dobę, w zaokrągleniu w górę do pełnych 10 mg. Przy czym możliwe jest podanie leku w dwóch dawkach podzielonych — mówi specjalista w dziedzinie chorób wewnętrznych oraz diagnostyki i leczenia chorób zakrzepowo-zatorowych prof. dr hab. n. med. Anetta Undas, kierownik Zakładu Kardiochirurgii, Anestezjologii i Kardiologii Doświadczalnej Instytutu Kardiologii UJ CM w Krakowie oraz Poradni Zaburzeń Krzepnięcia w Krakowskim Szpitalu Specjalistycznym im. Jana Pawła II. — U pacjentów wysokiego ryzyka incydentów zakrzepowo-zatorowych proponuje się podawanie HDCz w dawce pośredniej, czyli np. 0,5 mg/kg m.c. enoksaparyny co 12 godzin.

Czynniki ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych u pacjentów z COVID-19

Jakie czynniki zwiększają ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych u pacjentów hospitalizowanych z powodu infekcji SARS-CoV-2? Prof. Undas wymienia następujące czynniki:

• wcześniejsze przebycie ŻChZZ,
• potwierdzona trombofilia,
• aktywny proces nowotworowy,
• współistnienie przewlekłych chorób zapalnych (np. nieswoistych zapaleń jelit czy reumatoidalnego zapalenia stawów),
• wiek powyżej 75 lat,
• unieruchomienie w czasie wysokoprzepływowej tlenoterapii, inwazyjnej wentylacji mechanicznej lub wspomagania oddychania za pomocą respiratora,
• szybkie narastanie stężenia D-dimerów we krwi, czyli ok. 1000 ng/ml lub więcej w ciągu 24 godzin.

– Warto podkreślić, że w przypadku wystąpienia objawów klinicznych, sugerujących zatorowość płucną lub cech echokardiograficznych przeciążenia prawej komory zalecamy stosowanie HDCz w dawkach terapeutycznych. Dawkowanie takie należy również rozważyć w przypadku szybkiego wzrostu D-dimerów do wartości przekraczającej 3000-5000 ng/ml, mimo stosowania dawek pośrednich — zaznacza prof. Undas.

Terapeutyczna antykoagulacja w ciężkim COVID-19

W sierpniowym numerze „The New England Journal of Medicine” (NEJM) opublikowano wyniki badania z randomizacją metodą otwartej próby, przeprowadzonego na grupie 2219 chorych na COVID-19. Wykazano, że terapeutyczna antykoagulacja za pomocą heparyny, głównie HDCz, zwiększa prawdopodobieństwo przeżycia pacjentów z niekrytycznym COVID-19 bez konieczności intensywnej opieki do wypisu ze szpitala, ale bez redukcji śmiertelności ogólnej ani też nieoczekiwanie ŻChZZ w porównaniu ze stosowaniem dawek profilaktycznych lub pośrednich. W tym samym numerze NEJM opublikowano wyniki podobnej interwencji u pacjentów z COVID-19, wymagających intensywnej terapii, pokazując, że ta grupa najciężej chorych nie odnosi korzyści z terapeutycznej antykoagulacji jako sposobu prewencji ŻChZZ.

Z kolei podczas ostatniego kongresu Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC) ogłoszono amerykańskie dane (badanie HEP-COVID-19 Spyropoulosa i wsp.), potwierdzające, że terapeutyczne dawki HDCz u hospitalizowanych chorych z ciężkim przebiegiem COVID-19 i dużym ryzykiem zakrzepowym zmniejszają niebezpieczeństwo incydentów zakrzepowych w porównaniu ze stosowaniem dawek profilaktycznych (60 proc. grupy kontrolnej) lub pośrednich HDCz. W tym badaniu głównym kryterium włączenia był wysoki poziom D-dimerów — powyżej 2000 ng/ml. Obecnie coraz mocniejsze dane przemawiają na korzyść stosowania większych dawek HDCz u hospitalizowanych chorych z COVID-19, pamiętając o istotnym ryzyku poważnych krwawień, ale optymalna strategia tromboprofilaktyki w COVID-19 pozostaje nieznana.

Leczenie szpitalne chorych na COVID-19 
biorących leki przeciwkrzepliwe

Inne są zalecenia dotyczące leczenia przeciwkrzepliwego u pacjentów hospitalizowanych z powodu COVID-19, uprzednio stosujących antykoagulanty. W zaleceniach NIL z marca 2021 r. ujęto to następująco:

– U stabilnych chorych, przyjmujących przed przyjęciem do szpitala bezpośrednie doustne antykoagulanty (NOAC) z powodu migotania przedsionków lub przebytej ŻChZZ, sugerujemy kontynuację dotychczasowego leczenia przeciwkrzepliwego, uwzględniając potencjalne interakcje lekowe i ryzyko poważnego krwawienia — cytuje rekomendacje prof. Anetta Undas. — W przypadku chorych leczonych warfaryną lub acenokumarolem zalecamy odstawienie leku po przyjęciu do szpitala i wprowadzenie terapeutycznych dawek HDCz. U pacjentów stabilnych, zwłaszcza poniżej 65. roku życia, można w takiej sytuacji rozważyć wprowadzenie NOAC w pełnej dawce, jeśli wskazaniem do przyjmowania warfaryny czy acenokumarolu było migotanie przedsionków czy ŻChZZ.

Pacjent po incydencie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, związanej z zakażeniem SARS-CoV-2 - postępowanie przy wypisie 
ze szpitala

Powołując się na wspomniane stanowisko NIL, prof. Undas wskazuje, że po zakończonej hospitalizacji z powodu COVID-19 większość pacjentów po incydencie ŻChZZ, związanej z zakażeniem SARS-CoV-2, powinna otrzymać leczenie doustne, preferencyjnie z zastosowaniem NOAC, i kontynuować je przez 3 miesiące. Wydłużenie antykoagulacji jest zależne od oceny ryzyka zakrzepowo-zatorowego i ryzyka krwawienia. U chorych na COVID-19, którzy nie przebyli incydentu zakrzepowo-zatorowego w czasie pobytu w szpitalu, można rozważyć tromboprofilaktykę za pomocą HDCz w dawce profilaktycznej lub pośredniej przez 2 do 4-6 tygodni. Takie postępowanie jest wskazane zwłaszcza u pacjentów, którzy: ukończyli 75 lat lub młodszych — jeżeli wymagali leczenia na oddziale intensywnej terapii, przebyli w przeszłości incydent ZChZZ, są otyli, chorują na nowotwór, stwierdza się u nich trombofilię, pozostawali przez ponad 2 dni w pełnym unieruchomieniu lub mają zwiększone stężenie D-dimerów powyżej 1000 ng/ml w dniu wypisu. Warto podkreślić, że do 4 miesięcy po przechorowaniu COVID-19 u 25 proc. hospitalizowanych pacjentów utrzymuje się podwyższone stężenie D-dimerów powyżej 500 ng/ml. Znaczenie tej obserwacji nie jest jeszcze jasne.

Chorzy poddawani wcześniej antykoagulacji z innych wskazań niż ŻChZZ powinni po opuszczeniu szpitala otrzymać leczenie sprzed hospitalizacji, z preferencją dla NOAC w migotaniu przedsionków.

– Jednocześnie przy wypisie zalecamy weryfikację wskazań do przewlekłej antykoagulacji, np. jeżeli zakrzepica była wywołana w przeszłości urazem czy operacją, a pacjent stosował wcześniej tego typu leczenie — podsumowuje prof. Anetta Undas.

Kiedy wydłużyć terapię u osób po ŻChZZ związanej z COVID-19

W jakiej sytuacji leczenie powinno trwać dłużej niż 3 miesiące?

– To kwestia kontrowersyjna — odpowiada prof. Undas. — Stosowanie NOAC przynosi korzyści, w porównaniu z antagonistami witaminy K, u pacjentów po ŻChZZ leczonych poza szpitalem, ponieważ leki te są bezpieczniejsze i nie wiążą się z koniecznością rutynowego monitorowania laboratoryjnego.

Nie rekomenduje się wielotygodniowego stosowania HDCz w terapii ZChZZ związanej z COVID-19, jak i w większości innych sytuacji klinicznych, gdy ŻChZZ miała czasowy związek z ciężką infekcją leczoną w szpitalu np. sepsą.

– Na ogół zaleca się terapię przeciwkrzepliwą przez 3-6 miesięcy, ponieważ infekcja SARS-CoV-2 jest uważana za silny odwracalny czynnik ryzyka ŻChZZ, a więc u większości chorych nie ma powodu stosowania jej bezterminowo. Po rozpoznaniu ŻChZZ u większości chorych zaleca się przyjmowanie: rywaroksabanu 2 razy na dobę po 15 mg przez pierwsze 21 dni, a następnie kontynuowanie terapii w dawce 20 mg/d, apiksabanu 2 x 10 mg przez tydzień, a później 2 x 5 mg/d, lub po 5-10 dniach stosowania HDCz przepisanie dabigatranu w dawce 2 x 150 mg/d — wskazuje prof. Undas. Eksperci nie zalecają wielotygodniowego stosowania podskórnie HDCz u takich pacjentów.

Wydłużanie terapii sugeruje się, jeśli występują dodatkowe czynniki ryzyka ŻChZZ lub choroba rozwinęła się u chorych o skąpoobjawowym lub łagodnych przebiegu COVID-19. Ekspertka sugeruje, aby w razie wątpliwości wziąć pod uwagę oznaczenie stężenia D-dimerów po 3 miesiącach antykoagulacji. W przypadku wyniku poniżej 500 ng/ml można odstawić antykoagulację i zalecić powtórzenie badania za 4 tygodnie, a jeżeli wynik jest wyższy niż 500-1000 ng/ml w czasie leczenia, warto rozważyć jego utrzymanie przez kolejne 3 miesiące.

– W wytycznych Amerykańskiego Towarzystwa Hematologów (American Society of Hematology, ASH) z 2020 r. nie ma co prawda wskazań, aby oznaczać poziom D-dimerów decydując o zastosowaniu leczenia przeciwkrzepliwego ani czasie trwania terapii, ale zalecenia te nie odnoszą się do pacjentów z COVID-19. Myślę, że choroba ta zmieniła nasze myślenie o ŻChZZ. Na przykład sama koncepcja stosowania terapeutycznej antykoagulacji w prewencji ZChZZ w COVID-19 też jest czymś wyjątkowym w medycynie — stwierdza prof. Anetta Undas. — Nie ma wskazań do oznaczania panelu trombofilii ani oceny drożności żył u wszystkich pacjentów po zakażeniu SARS-CoV-2 powikłanym pierwszym w życiu incydentem zakrzepowo-zatorowym, chyba że są do tego inne przesłanki, np. bardzo obciążony wywiad rodzinny ŻChZZ.

Powikłania po szczepieniu 
przeciwko SARS-CoV-2

Pandemia COVID-19 spowodowała pojawienie się nowej jednostki chorobowej, a mianowicie vaccine-induced immune thrombotic thrombocythopenia (VITT), czyli zakrzepicy związanej z małopłytkowością po szczepieniu przeciwko zakażeniu SARS-CoV-2. Jej typowe cechy to skłonność do zakrzepicy zatok żylnych mózgowia (38-80 proc. przypadków) i/lub żył trzewnych, laboratoryjne parametry koagulopatii ze zużycia z obecnością przeciwciał anty-PF4 w klasie IgG (podobnie jak w małopłytkowości poheparynowej, ang. heparin induced thrombocytopenia, HIT) oraz poważne rokowanie z dużym ryzykiem zgonu (ok. 20 proc.). Badania wskazują, że ryzyko wystąpienia VITT po szczepionce firmy AstraZeneca szacuje się na 7-10 przypadków/mln, a po szczepionce firmy Johnson&Johnson — 3,2/mln.

– Należy podkreślić, że ryzyko zakrzepicy po szczepieniu jest 50-100 razy mniejsze niż po locie samolotem powyżej 4 godzin, dlatego strach przed tym powikłaniem nie powinien być argumentem za tym, by się nie szczepić — ocenia prof. Undas. — Warto też dodać, że nie opisano przypadku zakrzepicy w przebiegu VITT po szczepieniu preparatem firm Pfizer/BioNTech i Moderna.

Zdaniem specjalistki, każdy pacjent, który w ciągu 4-30 dni od szczepienia zgłasza się do lekarza, skarżąc się na: bóle głowy, zaburzenia widzenia, nudności, wymioty, bóle brzucha, duszności czy bóle w klatce piersiowej, powinien mieć wykonaną morfologię, a także oznaczony poziom D-dimerów i fibrynogenu.

– Trombocytopenia ze zwiększonymi wartościami D-dimerów i/lub niskim stężeniem fibrynogenu sugeruje rozpoznanie VITT. Taki pacjent powinien być hospitalizowany. Należy wykonać u niego badania obrazowe oraz oznaczenie przeciwciał w kierunku HIT w klasie IgG. Zalecane jest leczenie przeciwkrzepliwe nieheparynowym antykoagulantem oraz wlewy immunoglobulin aż do normalizacji liczby płytek krwi (zwykle 1-2 dni), a także podanie steroidów, które mogą zwiększyć ich liczbę — tłumaczy prof. Undas. — Nie należy przetaczać płytek krwi, chyba że dochodzi do zagrażającego życiu krwotoku.

COVID-19 to niezwykła choroba, pokazująca, jak nasilony stan zapalny aktywuje krzepnięcie krwi na drodze wielu mechanizmów.

– Wciąż nie wiadomo, jak leczyć chorych na COVID-19 i jak optymalnie redukować u nich ryzyko powikłań zakrzepowych, a toczące się badania niewątpliwie zmienią nasze rekomendacje w ciągu najbliższych miesięcy — uważa prof. Anetta Undas.

ZOBACZ TAKŻE: Zapalenie mięśnia sercowego bardziej prawdopodobne po COVID-19 niż szczepieniu

W fazie post-COVID ważne jest wzmocnienie śródbłonka