Antybiotyki makrolidowe w zakażeniach dróg oddechowych

Zakażenia dróg oddechowych to jedna z najczęstszych przyczyn zgłaszania się pacjentów do lekarza poz. W praktyce ambulatoryjnej dominują: nieżyt gardła i błony śluzowej nosa, zapalenie zatok, zapalenie oskrzeli. Liczne są też przypadki anginy i zapalenia płuc. Częstość wymienionych infekcji wzrasta w okresie jesienno-zimowym. Według danych wiatowej Organizacji Zdrowia (WHO), ostre infekcje układu oddechowego są przyczyną 25 proc. zgonów związanych z chorobami zakaźnymi w skali roku.
Rozpoznanie ostrego zakażenia dróg oddechowych w większości przypadków nie jest kłopotliwe. Jednak rozróżnienie etiologii wirusowej i bakteryjnej, szczególnie w początkowym okresie choroby, jest często niemożliwe, podobnie jak określenie rodzaju drobnoustroju wywołującego objawy.
Bakterią najczęściej wywołującą zapalenie gardła i migdałków jest S. pyogenes. W zatokach przynosowych i oskrzelach chętnie rozwijają się S. pneumoniae i H. influenzae, które wraz z M. pneumoniae są najczęstszą przyczyną zapalenia płuc. Inne drobnoustroje istotne w bakteryjnej etiologii zakażeń dróg oddechowych to: S. aureus, M. catarrhalis, K. pneumoniae, Chlamydia i Legionella. Ponieważ mikrobiologicznej identyfikacji drobnoustroju nie stosuje się rutynowo w diagnostyce, infekcje dróg oddechowych leczone są zwykle empirycznie, przy doborze rodzaju antybiotyku do najbardziej prawdopodobnego czynnika etiologicznego.

Makrolidy stare i nowe

Makrolidy to grupa antybiotyków o 40-letniej historii. Najdłużej stosowanym jej przedstawicielem jest erytromycyna, uzyskana ze szczepu Streptomyces erythreus. Modyfikując strukturę chemiczną erytromycyny, zsyntetyzowano pochodne, klarytromycynę i azytromycynę, które lepiej penetrują do tkanek i mają szersze spektrum aktywności przeciwbakteryjnej. Przedstawicielem nowych makrolidów jest roksytromycyna.
Antybiotyki makrolidowe wykazują przede wszystkim działanie bakteriostatyczne, ale wobec niektórych drobnoustrojów mogą oddziaływać bakteriobójczo. Ich skuteczność determinuje wysoka zdolność penetracji do tkanek i uzyskiwanie wyższych stężeń w miejscu objętym zapaleniem niż w surowicy. Stwierdzono, że pochodne półsyntetyczne erytromycyny lepiej wnikają do wnętrza komórki. Cząsteczki antybiotyku odwracalnie wiążą się z rybosomami bakterii Gram-dodatnich i w ten sposób uniemożliwiają syntezę białek.
Szerokie spektrum działania, łatwe dawkowanie oraz mało działań niepożądanych to cechy, dzięki którym makrolidy zyskały dużą popularność i są chętnie stosowane w lecznictwie podstawowym. W USA w latach 1995-2000 liczba dzieci leczonych makrolidami z powodu zapalenia płuc wzrosła ponad 4-krotnie.

Skuteczność przeciwdrobnoustojowa

Nowoczesne makrolidy: roksytromycyna, azytromycyna i klarytromycyna to jedne z najczęściej zalecanych antybiotyków w praktyce ambulatoryjnej. Są skuteczne w leczeniu infekcji górnych i dolnych dróg oddechowych, wywołanych przez różne drobnoustroje; silnie działają na S. pneumoniae, Moraxella catarrhalis i szczepy Corynebacterium. A przede wszystkim skutecznie działają na bakterie atypowe, jak M. pneumoniae, Chlamydia pneumoniae czy Legionella pneumophila. Wykazano, że stężenie makrolidów w miąższu płuc, migdałków i błonie śluzowej zatok przynosowych jest kilkakrotnie wyższe niż w surowicy krwi. Jednocześnie z wysoką aktywnością wobec wymienionych bakterii chorobotwórczych leki te nie eliminują Gram-ujemnej fizjologicznej flory jelitowej. Między innymi dlatego są dobrze tolerowane i rzadziej wywołują objawy niepożądane ze strony układu pokarmowego.
Wśród zakażeń układu oddechowego 2-3 proc. stanowią zapalenia płuc, których leczenie, przynajmniej na początku, często podejmuje się empirycznie. W postępowaniu z chorymi w warunkach domowych lekami z wyboru są: amoksycylina, aminopenicyliny z kwasem klawulanowym, cefalosporyny II generacji, fluorochinolony i makrolidy II generacji. Natomiast gdy obraz choroby wskazuje na udział drobnoustrojów atypowych i podejrzewamy mykoplazmatyczne zapalenie płuc, szczególnie u młodych osób, lekami pierwszego rzutu są makrolidy. Przy wątpliwościach co do etiologii zakażenia, wraz z makrolidem należy podać antybiotyk beta-laktamowy. Antybiotykoterapia w chorobach górnych dróg oddechowych powinna być zarezerwowana do leczenia anginy paciorkowcowej oraz zapalenia zatok.
Erytromycyna jest aktywna wobec paciorkowców beta-hemolizujących grupy A (czynnik zapalenia gardła) i S. pneumoniae, choć czasem penicylinooporne szczepy wykazują również oporność na makrolidy. Dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego. Stężenie terapeutyczne utrzymuje się przez około 6 godzin, zatem zalecana dawka doustna u dorosłych wynosi 250-1000 mg 4 razy na dobę.
Klarytromycyna należy do grupy nowych makrolidów. Zakres jej działania jest nieco szerszy niż erytromycyny, choć siła w stosunku do wielu drobnoustrojów jest znacznie większa. W porównaniu z erytromycyną klarytromycyna w mniejszych stężeniach hamuje wzrost bakterii atypowych. Natomiast nie działa na S. pneumoniae opornego na penicylinę, i szczepy MRSA. Jest trwała w środowisku kwaśnym i najlepiej wchłania się z przewodu pokarmowego. Przyjmuje się ją w dawce 250-500 mg 2 razy na dobę. Klarytromycyną leczy się zakażenia górnych i dolnych dróg oddechowych - zatok przynosowych, oskrzeli, zaostrzenie przewlekłego "bronchitu" i pozaszpitalne zapalenia płuc, wywołane przez typowe i atypowe drobnoustroje. W leczeniu wymienionych stanów skuteczność klarytromycyny jest porównywalna z efektywnością erytromycyny, penicyliny, ampicyliny i cefalosporyny.
Zaletą azytromycyny, mającej podobne spektrum działania jak inne leki z grupy makrolidów, jest większa zdolność kumulacji w tkankach, co umożliwia skrócenie terapii do 3-5 dni. Silniej niż klarytromycyna i erytromycyna zwalcza H. infuenzae. Bakterie atypowe, w szczególności L. pneumophila, są również wrażliwe na ten lek. Wyniki badań wykazały porównywalną skuteczność azytromycyny podawanej przez 3-5 dni dzieciom z zakażeniem dolnych dróg oddechowych (przy mniej nasilonych efektach ubocznych) z terapią erytromycyną lub amoksycyliną z kwasem klawulanowym przez 10 dni.

Nie tylko na bakterie

Okazuje się, że makrolidy mają działanie nie tylko przeciwbakteryjne. Wyniki najświeższych badań wykazały, że mogą one również oddziaływać na układ odpornościowy, co stawia tę grupę antybiotyków w całkiem nowym świetle. Dzięki właściwościom zmniejszającym przepuszczalność śródbłonka naczyniowego, poprawiającym pracę układu rzęskowego oraz przyspieszającym odbudowę lokalnych mechanizmów obronnych, leki te oddziałują przeciwzapalnie. Co więcej, modyfikując stężenie cytokin, wpływając na funkcjonowanie leukocytów i aktywując chemotaksję, mają zdolność modulowania odpowiedzi immunologicznej wobec drobnoustrojów. Przeciwdziałają również uszkodzeniu tkanek, ponieważ podczas fagocytozy hamują generację jonów ponadtlenkowych, ale nie zmniejszają efektywności tego ważnego, obronnego procesu. Te niedawno odkryte i obecnie intensywnie badane właściwości antybiotyków makrolidowych umożliwiają synergistyczne oddziaływanie przeciwbakteryjne z korzystnym modulowaniem pracy układu immunologicznego, co pozwala na skuteczniejszą eliminację drobnoustrojów i szybszą poprawę kliniczną.

Wzrastająca oporność

Przepisując makrolidy, musimy mieć świadomość, że drobnoustroje stają się na nie coraz bardziej oporne. W Finlandii w latach 1988-1990 odsetek szczepów S. pyogenes niewrażliwych na erytromycynę na skutek niekontrolowanego jej stosowania zwiększył się z 4 do 24 proc. Podjęcie kroków ograniczających użycie leku pozwoliło jednak na ponad 2-krotne zmniejszenie oporności już w 1996 r.
Podobnie jest z opornością S. pneumoniae. Po wprowadzeniu erytromycyny do leczenia wszystkie szczepy S. pneumoniae były na nią wrażliwe, od 1964 r. jednak wrażliwość na ten antybiotyk systematycznie maleje. Zaobserwowano, że oporności na makrolidy, nawet te nowej generacji, często towarzyszy brak wrażliwości na penicylinę i streptomycynę (MRSA). W Polsce również obserwuje się narastającą oporność na erytromycynę, jak i linkosamidy oraz streptograminy, które - choć o odmiennej strukturze chemicznej - mają podobny mechanizm działania. W badaniach wykonanych w Hiszpanii stwierdzono, że oporność na makrolidy pojawia się znacznie szybciej przy stosowaniu leku 1-2 razy dziennie, natomiast wolniej przy dawkowaniu 3-4 razy na dobę.
Przyczyną narastania braku wrażliwości na makrolidy i inne antybiotyki jest nadmierne, a często niepotrzebne ich stosowanie. W USA wykazano, że aż połowę pacjentów z przeziębieniem i ostrą infekcją górnych dróg oddechowych leczono antybiotykiem.
Racjonalna antybiotykoterapia jest z jednej strony gwarantem właściwego leczenia, z drugiej zaś zapobiega nabywaniu oporności. O wyborze antybiotyku powinno decydować przede wszystkim właściwie postawione rozpoznanie. Nie mniej istotne jest określenie najbardziej prawdopodobnego drobnoustroju wywołującego chorobę oraz skuteczność mikrobiologiczna i kliniczna antybiotyku. Na zastosowanie makrolidów jako leków z wyboru w leczeniu zakażeń dróg oddechowych (w uzasadnionych przypadkach), wywołanych przez typowe drobnoustroje oraz zakażenia bakteriami atypowymi, pozwalają: szerokie spektrum działania, duża skuteczność, niegroźne działania niepożądane oraz korzystne właściwości immunomodulujące.