Doniesienia naukowe nie dają pełnej odpowiedzi na temat bezpieczenstwa HTZ

W okresie menopauzy, przypadającej średnio na 51 rok życia, jajniki ostatecznie zaprzestają produkowania hormonów płciowych. Skutkuje to zakończeniem miesiączkowania oraz w przypadku niektórych kobiet wystąpieniem takich dokuczliwych objawów, jak: uderzenia gorąca, nocne poty, wysuszenie skóry, błony śluzowej ust, bóle głowy, przyrost masy ciała, suchość pochwy, pogorszenie pamięci, drażliwość, bezsenność i depresja. Pozostaje kwestią sporną, które z tych dolegliwości są bezpośrednio związane z deficytem hormonów steroidowych.
Winna menopauza?
Przykładem toczących się dyskusji są kontrowersje dotyczące przyczyn obserwowanego u kobiet po 50 roku życia przyrostu masy ciała. Część badaczy uważa, że pojawiające się zbędne kilogramy są skutkiem braku estrogenu. Na dorocznej konferencji American Physiology Society, która odbyła się 17-21 kwietnia br. w Waszyngtonie, zaprezentowano wyniki doświadczeń prowadzonych na małpach, szczurach i myszach, sugerujące, że estrogen jest modulatorem apetytu, a estrogenowe receptory Ea i ERbeta są zaangażowane w procesy gromadzenia tłuszczu. Są jednak i tacy naukowcy, którzy nie wiążą przyrostu masy ciała w okresie menopauzy ze stężeniem estrogenu, a jedynie z osłabieniem funkcji tarczycy i zmniejszeniem masy mięśniowej.
Podobnie pogorszenie pamięci stanowi objaw niekoniecznie związany z menopauzą. Wyniki 6-letnich amerykańskich badań prowadzonych na grupie 803 kobiet w wieku 40-55 lat przeczą istnieniu takiej zależności (Neurology 2003, 61: 801-806).
Obecnie przyjmuje się, że brak produkcji estrogenu stanowi pewny czynnik ryzyka rozwoju osteoporozy oraz prawdopodobny czynnik predysponujący do wystąpienia choroby wieńcowej. Estrogeny zmniejszają bowiem wypłukiwanie wapnia z kości, powodują lepsze przyswajanie tego pierwiastka z pokarmów i ograniczają jego wydalanie przez nerki. Regulują także gospodarkę lipidową i korzystnie wpływają na elastyczność ścian tętnic.
W celu zredukowania objawów klimakterium oraz zapobiegania osteoporozie i chorobom układu krążenia zaczęto w latach 80. zeszłego wieku stosować u kobiet po menopauzie hormonalną terapię zastępczą (HTZ) łączącą przeciwstawny wpływ estrogenu i progesteronu. U kobiet po operacyjnym usunięciu macicy stosuje się natomiast samą estrogenoterapię (ET).
Zbyt duże ryzyko?
Wiele z ogłaszanych w ostatnich latach wyników badań klinicznych podaje w wątpliwość sensowność powszechnego stosowania hormonalnej terapii zastępczej.
Badanie Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS) wykazało, że HTZ jest nie tylko nieskuteczna w zapobieganiu chorobom serca, ale wręcz może zwiększyć częstość występowania incydentów sercowo-naczyniowych nawet o 50 proc. w pierwszym półroczu przyjmowania hormonów (JAMA 1998, 280: 605-613). Liczba tych zdarzeń zaczyna maleć dopiero w czwartym lub piątym roku leczenia. Próba kliniczna HERS potwierdziła także wpływ HTZ na zwiększone ryzyko zakrzepicy żył głębokich (malejące jednak przy leczeniu długoterminowym) oraz na częstość operacji dróg żółciowych.
Po zakończeniu badania HERS nadal monitorowano część uczestniczących w nim kobiet, w ramach trwającego w sumie 7 lat badania Heart and Estrogen/Progestin Replacement Follow-up Study (HERS II). Nie stwierdzono zmniejszania się ryzyka zawału serca, niestabilnej dławicy piersiowej i zgonu wśród badanych (JAMA 2002, 288: 49-57). Wyniki badań HERS i HERS II są jednak w przekonaniu zwolenników HTZ mało wiarygodne. Głównym zarzutem jest niewłaściwy dobór grupy badanych pacjentek - średnia ich wieku wynosiła 67 lat, czyli o wiele więcej niż średnia wieku populacji kobiet stosujących HTZ. Ponadto wszystkie włączone do badania kobiety wykazywały w momencie jego rozpoczęcia objawy wczesnej choroby wieńcowej.
Kolejnym, zakrojonym na szeroką skalę badaniem bezpieczeństwa i skuteczności HTZ był program Women's Health Initiative (WHI). W 2002 r. po 5,2 roku badanie to przerwano, stwierdzając znaczny wzrost ryzyka raka piersi, choroby wieńcowej, niedokrwiennego udaru mózgu, zakrzepicy żył głębokich i zatoru tętnicy płucnej (JAMA 2002, 288: 321-333)*. Za najbardziej korzystny efekt działania egzogennego estrogenu uznano 20-30-procentowy wzrost gęstości tkanki kostnej. Przekładając uzyskane wartości na ryzyko absolutne obliczono, że wśród mieszkanek Stanów Zjednoczonych HTZ powoduje rocznie 1200 przypadków zawału serca oraz po 1400 przypadków raka piersi, udaru mózgu i zatoru tętnicy płucnej. Stwierdzono także, że w populacji Amerykanek dzięki HTZ obniża się rocznie liczba złamań o 860 przypadków i zachorowań na raka okrężnicy - o 100 przypadków.
Ciąg dalszy dyskusji...
Po ogłoszeniu wyników badania WHI rozgorzała polemika na ich temat. Na łamach Lancetu w kilku pracach wypunktowano wszystkie niedociągnięcia programu. Jednym z nich jest fakt, iż w badaniu WHI sprawdzono bezpieczeństwo stosowania jedynie doustnych preparatów hormonalnych, będących połączeniem estrogenu w formie CEE i progesteronu w formie MPA w określonej dawce. Istnieje uzasadnione przypuszczenie, że inny zestaw hormonów w innej dawce i podawany inną drogą działałby zupełnie inaczej.
Stwierdzono bowiem, że podawany przez skórę estrogen E2, w przeciwieństwie do estrogenu aplikowanego doustnie, wpływa na obniżenie stężenia cholesterolu LDL i triglicerydów, zmniejszając przez to ryzyko chorób serca i cukrzycy typu 2. Ponadto podawany doustnie estrogen powoduje wzrost stężenia białka C-reaktywnego, będącego markerem zapalenia i być może właśnie dlatego zwiększa ryzyko zawału serca i udaru mózgu. Estrogen stosowany przez skórę nie wpływa natomiast na stężenie białka C-reaktywnego. American Association of Clinical Endocrynologists (Amerykański Związek Endokrynologów Klinicznych) oraz North America Society of Menopause (Amerykańskie Stowarzyszenie Menopauzy) zaleciło dla kobiet z podwyższonym poziomem triglicerydów stosowanie estrogenu w formie plastrów.
Ogłoszenie rezultatów badań HERS, HERS II i WHI wzbudziło spore emocje także wśród pacjentek. Na podstawie ankiet prowadzonych wśród kobiet w wieku pomenopauzalnym poddających się mammografii w San Francisco w latach 1997-2003 odnotowano w miesiącach następujących po publikacjach tych wyników drastyczny spadek liczby kobiet stosujących HTZ (Ann. of Internal Med. 2004, 140: 184-188).
...i badań
Tymczasem, w sierpniu 2003 r. na łamach New England Journal of Medicine (NEJM 2003, 349: 535-545) opublikowano kolejne wyniki, tym razem badania Women's Estrogen-Progestin Lipid-Lowering Hormone Atherosclerosis Regression Trial (WELL-HART). Uzyskane rezultaty sugerują, że przyjmowanie estrogenu (w połączeniu z progesteronem lub bez progesteronu) nie jest skuteczne w zapobieganiu zwężeniom naczyń krwionośnych u niektórych pacjentek. W badaniu uczestniczyło 226 kobiet ze stwierdzonym przynajmniej jednym zwężeniem tętniczym, o średniej wieku 64 lata. Kobiety młodsze i nie mające żadnych objawów chorób sercowo-naczyniowych włączono do prowadzonego równolegle badania Estrogen in the Prevention of Artherosklerosis (EPAT). Jego wyniki, opublikowane w tym samym numerze NEJM, jednoznacznie wskazują na udział egzogennego estrogenu w spowalnianiu postępu choroby wieńcowej. Próbując wyjaśnić te sprzeczności, autorzy badań sugerują, że czynnikami decydującymi o korzystnym działaniu estrogenu lub jego braku jest wiek pacjentki, w jakim rozpoczęto HTZ oraz zaawansowanie choroby. Według nich, estrogen należałoby zacząć przyjmować tuż po zaprzestaniu jego produkcji przez organizm.
Ostatnie doniesienia na temat bezpieczeństwa i efektywności HTZ dotyczą przerwanego w lutym br. badania WHI Estrogen-Alone (JAMA 2004, 291: 1701-1712). Do prowadzonego w 40 amerykańskich ośrodkach badania włączono 10 739 kobiet w wieku 50-79 lat (średnia wieku wynosiła 64 lata). Badane osoby podzielono na dwie grupy, z których jedna otrzymywała doustny preparat estrogenu CEE w dawce 0,625 mg/d, a druga placebo. Po 6,8 roku trwania eksperymentu okazało się, że kobiety przyjmujące egzogenny estrogen były bardziej narażone na wystąpienie udaru mózgu (po przeliczeniu ryzyko absolutne wyniosło 12 dodatkowych przypadków udaru mózgu na 10 000 kobiet rocznie) i mniej narażone na złamania (spadek ryzyka wynosił 6 przypadków rocznie wśród 10 000 pacjentek). Autorzy badania uznali, że korzyści kliniczne wynikające ze stosowania estrogenowej terapii zastępczej nie są warte niesionego przez nią ryzyka. Wyniki WHI E-Alone dotyczące ryzyka wystąpienia zakrzepicy żył głębokich i raka piersi pozostają niejasne. Stwierdzono natomiast, że zastosowana HTZ nie miała wpływu na liczbę przypadków zawału serca, raka okrężnicy i na śmiertelność.
Przedstawiciele firm farmaceutycznych i spora część klinicystów zgodnie podkreślają, że wyników badania WHI nie powinno się odnosić do całej populacji kobiet, chociażby ze względu na wysoką średnią wieku kobiet objętych badaniem. W rzeczywistości średnia wieku kobiet przyjmujących zastępcze preparaty hormonalne wynosi 55 lat.
Ponadto wiarygodność wyników wszystkich badań porównawczych tego typu obniża fakt, iż kobiety stosujące HTZ charakteryzują się zazwyczaj większą kulturą zdrowotną, częściej poddają się badaniom profilaktycznym, co zwiększa szansę na wykrycie u nich wczesnych zmian chorobowych.
Jaka przyszłość HTZ?
Naukowcy są jednomyślni co do konieczności dalszych badań klinicznych HTZ. Postuluje się także zachowanie ostrożności w przepisywaniu kobietom zastępczych preparatów hormonalnych, polegające na podawaniu jak najmniejszych dawek hormonów i stosowaniu ich przez jak najkrótszy okres. Bardzo ważne jest indywidualne podejście do każdej pacjentki oraz wszechstronne rozważenie jej potrzeb, preferencji, uzyskiwanych przez nią korzyści i ewentualnych zagrożeń. Oferowana przez HTZ poprawa jakości życia jest prawdopodobnie warta ryzyka u pacjentek z wyjątkowo uciążliwymi symptomami okresu pomenopauzalnego (BMJ 2004, 328: 357-358 oraz 371-374).
Zgodnie z ogólnie przyjętymi wytycznymi stosowania HTZ, zaleca się ją jedynie w leczeniu zachowawczym dla kobiet uskarżających się na dokuczliwe objawy klimakterium, a nie jako środek zapobiegający osteoporozie (bardziej bezpieczne i równie efektywne są np. bisfosfoniany i selektywne modulatory receptorów estrogenowych - SERM) lub leki chroniące przed chorobą wieńcową (skuteczność profilaktycznego działania HTZ nie została jednoznacznie potwierdzona). Obecnie trwają poszukiwania metod identyfikacji tych kobiet, u których korzyści stosowania HTZ przewyższałyby ryzyko. Być może właściwym sposobem okażą się badania genetyczne.

* o rezultatach badania WHI pisaliśmy szerzej w Pulsie Medycyny nr 6 (33)/2002



Hormonalna terapia zastępcza pozwala na aktywne życie

Dr n. med. Krystyna Załucka, specjalista ginekolog-położnik z Centrum Medycznego Damiana:

Jeżeli zostaną wykonane badania profilaktyczne przed rozpoczęciem hormonalnej terapii zastępczej czy estrogenoterapii (mammografia, USG transwaginalne, cytologia, badania hormonalne), to krótkotrwała, ?skrojona na miarę" HTZ - po indywidualizowaniu rodzaju leku, jego dawki i drogi podawania - pozostaje metodą relatywnie bezpieczną i jedyną, która u większości pacjentek znosi przykre objawy wypadowe.


Dostępne formy przyjmowania HTZ :
o -tabletki,
o -plastry zawierające tylko estrogen, zmieniane 2 razy w tygodniu,
o -plastry zawierające estrogen i progestagen
o -implanty podskórne wszczepiane raz na pół roku,
o -kremy dopochwowe (efektywne w terapii miejscowych objawów klimakterium, takich jak podrażnienia i suchość pochwy oraz objawy dyzuryczne),
o -krążki dopochwowe,
o -wkładki wewnątrzmaciczne,
o -zastrzyki domięśniowe,
o -kremy estrogenowe i progestagenowe,
o -aerozole donosowe.


Hormonalna terapia zastępcza pozwala na aktywne życie

Doc. dr hab. med. Sławomir Jędrzejczyk z Kliniki Ginekologii i Chorób Menopauzy Instytutu Centrum Zdrowia Matki Polki w Łodzi:

Stosowanie hormonalnej terapii zastępczej od początku jej wprowadzenia budziło kontrowersje. Początkowo były one natury etyczno-światopoglądowej - czy należy zmieniać naturę, czy nie. Natomiast od czasu stwierdzenia, że podawanie estrogenów może indukować powstawanie nowotworu błony śluzowej (tzw. raki stilbestrolowe wywołane podawaniem jako HTZ stilbestrolu, czyli syntetycznej pochodnej estradiolu, bez gestagenu) - kontrowersje są również natury medycznej. Pomimo licznych doniesień naukowych prezentujących wyniki dużych badań populacyjnych, jednoznacznej odpowiedzi na pytanie: czy można stosować HTZ, czy też nie, nie ma i najprawdopodobniej w najbliższych latach nie będzie. Głównie dlatego, że różne formy HTZ rodzą różne zagrożenia dla organizmu w zależności od stosowanego estrogenu i progestagenu, drogi ich podania, dawek preparatów, długości trwania terapii, wieku pacjentek, ich stanu zdrowia oraz genetycznej predyspozycji do występowania chorób nowotworowych.
Uogólnianie wyników badań bez uwzględnienia tych czynników powoduje powstanie takiej sytuacji, jaka miała miejsce po ogłoszeniu wyników badań HERS. Założeniem tego badania była ocena wpływu estrogenów na wczesną prewencję choroby wieńcowej, natomiast grupa badana miała średnią wieku 64 lata i w większości już pierwsze objawy tej choroby.
W chwili obecnej wydaje się, że u pacjentek w wieku okołomenopauzalnym i wczesnym wieku pomenopauzalnym, z nasilonymi objawami klimakterycznymi, po wykonaniu wszystkich koniecznych badań wstępnych, ocenie czynników ryzyka i wybraniu odpowiedniego gestagenu (w zależności od wyników badań i dolegliwości pacjentki), stosowanie HTZ jest skutecznym i bezpiecznym sposobem leczenia. Poza profilaktyką osteoporozy i prewencją kardiologiczną (często negowaną w badaniach naukowych, ale widoczną w praktyce klinicznej), leczenie hormonalne poprawia zdecydowanie jakość i komfort życia oraz pozwala dużej grupie kobiet na zachowanie pełnej aktywności zawodowej, co szczególnie w obecnych warunkach transformacji społeczno-ekonomicznej w naszym kraju jest zaletą nie do przecenienia.