Gotowe połączenia leków hipotensyjnych

Szacuje się, że obniżenie średniej wartości ciśnienia tętniczego w populacji zaledwie o 2-3 mmHg spowoduje spadek liczby zgonów wywołanych chorobą wieńcową i udarem mózgu o ponad 10 proc.! Każdy wzrost wartości ciśnienia skurczowego o 20, a rozkurczowego o 10 mmHg podwaja ryzyko sercowo-naczyniowe, natomiast skuteczne leczenie nadciśnienia tętniczego powoduje jego znaczącą redukcję. Przykładowo, wyniki jednej z ostatnich metaanaliz, obejmującej badania kliniczne zakończone do 2003 roku, do której zakwalifikowano grupę ponad 160 tys. pacjentów, wskazują, że obniżenie wartości ciśnienia skurczowego o 20 mmHg zmniejsza zapadalność na choroby układu krążenia o 40-45 proc. Bez wątpienia kontrola ciśnienia tętniczego w skali całej populacji, a szczególnie w grupie chorych z nadciśnieniem i zagrożonych tą chorobą ,stanowi największe wyzwanie dla zdrowia publicznego.

"Zasada połówek"

Pomimo narastającej świadomości zagrożeń związanych z nadciśnieniem tętniczym, wykazywanej zarówno przez lekarzy, jak również przez ich pacjentów czy zdrową populację, w praktyce codziennej obserwuje się dalece niezadowalające wyniki prewencji nadciśnienia tętniczego oraz jego powikłań narządowych. Często stopień kontroli ciśnienia tętniczego w populacji opisuje się tzw. zasadą połówek. Głosi ona, że połowa osób z nadciśnieniem tętniczym nie wie o chorobie, połowa, u których postawiono właściwą diagnozę, nie podejmuje żadnych działań, a wśród tych, którzy pozostają pod opieką lekarską, jedynie połowa uzyskuje dobrą kontrolę ciśnienia tętniczego. Warto przypomnieć, że dla większości chorych z nadciśnieniem tętniczym optymalna wartość ciśnienia w trakcie terapii nie powinna przekraczać 140/90 mmHg, bardziej rygorystyczne kryteria dotyczą pacjentów z cukrzycą (<130/80 mmHg) czy chorych zagrożonych schyłkową niewydolnością nerek.
Badania epidemiologiczne przeprowadzone w Polsce w roku 2002 (NATPOL III) potwierdzają istnienie "zasady połówek", gdyż w naszym kraju jedynie 12 proc. chorych z nadciśnieniem osiąga docelowe wartości ciśnienia tętniczego. Należy podkreślić, że niestety odsetek ten jest jeszcze mniejszy w grupach zwiększonego ryzyka: u pacjentów z cukrzycą, przewlekłymi chorobami nerek czy u osób w wieku podeszłym.

Przyczyny niepowodzeń terapii

Istnieje wiele powodów, które przyczyniają się do braku sukcesów w terapii hipotensyjnej. Niewątpliwie spośród podstawowych przyczyn niepowodzeń należy wymienić niewłaściwe prowadzenie terapii przez lekarza, a po stronie pacjenta niedostateczny stopień współpracy.
Do najczęściej popełnianych błędów lekarskich należy zbyt wolne zwiększanie dawek leków hipotensyjnych, późne dołączanie kolejnych leków, zwłaszcza korzystanie z połączeń działających synergistycznie na obniżenie ciśnienia. Takie zachowanie lekarskie, określane jako "inercja terapeutyczna", występuje często i odpowiada za znaczący odsetek niepowodzeń terapii hipotensyjnej. Warto także zauważyć, że klasyczne podejście do farmakoterapii, nauczane w szkołach medycznych, opiera się na stopniowym zwiększaniu dawek podanego leku oraz unikaniu politerapii. Akademicka farmakologia nieprzychylnie wyraża się także o gotowych połączeniach lekowych. Powyższe poglądy nie przystają do praktyki terapii nadciśnienia tętniczego.
Badania kliniczne dowodzą, że u większości pacjentów z nadciśnieniem tętniczym uzyskanie docelowej wartości ciśnienia tętniczego wymaga sięgnięcia co najmniej po dwa preparaty hipotensyjne. Należy zapamiętać prostą zasadę, że pojedynczy lek, stosowany w największej dopuszczalnej dawce, nie spowoduje większej redukcji ciśnienia tętniczego niż o 20/10 mmHg (odpowiednio wartości ciśnienia skurczowego i rozkurczowego). Jeśli zatem u pacjenta ze świeżo rozpoznanym nadciśnieniem tętniczym stwierdzamy nadciśnienie stopnia 2 (np. wartość 160/100 mmHg), to uzyskanie zadowalającej kontroli ciśnienia tętniczego będzie wymagać stosowania dwu leków hipotensyjnych w odpowiednich dawkach.

Niedostateczna współpraca z pacjentem

Podstawową przyczyną niepowodzenia farmakoterapii ze strony pacjenta jest niedostateczna współpraca, czyli nieprzestrzeganie ustalonych wspólnie z lekarzem zasad postępowania. W ostatnich latach udowodniono, że w terapii schorzeń przewlekłych brak współpracy (w piśmiennictwie anglojęzycznym określanej jako "adherence" lub "compliance") ze strony pacjenta leży u podłoża większości niepowodzeń. Przyjęto posługiwać się wskaźnikiem współpracy, definiowanym jako odsetek przepisanych dawek leków, które zostały przez pacjenta przyjęte. W próbach klinicznych za akceptowany wskaźnik współpracy przyjmuje się wartość przekraczającą 80 proc. Tymczasem badania prowadzone przy użyciu elektronicznych dyspenserów leków, które rejestrują fakt przyjęcia preparatu, wskazują, że chorzy z nadciśnieniem przyjmują średnio 75 proc. przepisanych dawek leków, przy czym jedynie w 60 proc. przypadków ma to miejsce o właściwej porze! Można przypuszczać, że w praktyce codziennej odsetek ten jest jeszcze mniejszy.
Zwiększenie stopnia współpracy pacjenta jest zadaniem trudnym, niejednokrotnie wymagającym pomocy rodziny i osób trzecich. Do metod o największej skuteczności należy edukacja chorych oraz uproszczenie schematu terapii. Wykazano, że wzrost liczby leków, które pacjent musi przyjmować w ciągu doby znacząco zmniejsza wskaźnik współpracy.

Indywidualizacja terapii

Podstawowa zasada terapii hipotensyjnej zakłada indywidualny wybór leku, oparty na występujących u pacjenta wskazaniach i przeciwwskazaniach do zastosowania określonej grupy preparatów. Indywidualizacja terapii dotyczy osób ze współistniejącymi innymi schorzeniami lub już ujawnionymi powikłaniami nadciśnienia tętniczego. U pacjenta z nadciśnieniem niepowikłanym wytyczne europejskie zostawiają lekarzowi wybór spośród 5 podstawowych grup, wskazując także na możliwość, w początkowej terapii hipotensyjnej, stosowania połączeń dawek leków hipotensyjnych. Zalecenia amerykańskie (JNC 7) zdecydowanie wskazują na leki moczopędne jako podstawowe preparaty w początkowej terapii chorego z niepowikłanym nadciśnieniem tętniczym.
Warto jednak podkreślić, że podstawowym celem terapii hipotensyjnej jest skuteczna i bezpieczna redukcja ciśnienia tętniczego. Wszystkie zakończone badania kliniczne jednoznacznie wskazują na przewagę tej formy terapii, która pozwala na szybkie uzyskanie zakładanej kontroli ciśnienia tętniczego. Większość współczesnych leków stosowanych pojedynczo wykazuje skuteczność terapeutyczną u około 50-60 proc. chorych. Zwiększanie dawki leku do maksymalnej w niewielkim stopniu poprawia efekt hipotensyjny, a znacznie zwiększa ryzyko działań niepożądanych.

Korzyści wynikające z terapii skojarzonej

Najważniejszą zaletą terapii skojarzonej jest zwiększenie efektu hipotensyjnego przez stosowanie leków o uzupełniającym się mechanizmie działania. Nadciśnienie tętnicze jest chorobą o złożonej patogenezie, a u pojedynczego pacjenta zwykle nie udaje się wykryć podstawowego mechanizmu związanego ze wzrostem ciśnienia tętniczego. Dodatkowo, obniżanie ciśnienia uruchamia reakcje kompensacyjne, które mogą ograniczać skuteczność leków hipotensyjnych.
Na przykład diuretyki stymulują układ renina-angiotensyna, dlatego uzasadnione jest łączenie ich z preparatami, które hamują działanie tego układu (inhibitory ACE, sartany). Korzyści z takiego połączenia są dostrzegalne np. w terapii nadciśnienia tętniczego u osób w wieku podeszłym. Ze względu na zwykle istniejącą łagodną niewydolność nerek i skłonność do zatrzymywania sodu i wody, osoby te wykazują obniżoną aktywność reninową osocza. Prawdopodobnie dlatego inhibitory ACE czy sartany mogą wykazywać w tej grupie mniejszą skuteczność hipotensyjną, którą przywraca dołączenie małej dawki diuretyku. Podobny synergizm obserwuje się przy łączeniu diuretyków z lekami blokującymi receptor beta-adrenergiczny (beta-blokerami), które hamują uwalnianie reniny w nerkach. Toczy się dyskusja, czy połączenie inhibitora ACE z sartanem może przynieść dodatkowe korzyści. Pojedyncze badania wskazują na większy efekt nefroprotekcji (badanie COOPERATE), ale należy poczekać na wyniki toczącego się badania ONTARGET, które ocenia skuteczność ramiprylu i telmisartanu, stosowanych razem i osobno, w grupie chorych wysokiego ryzyka.
Antagoniści wapnia z grupy dihydropirydyny mogą powodować aktywację układu adrenergicznego, dlatego skojarzenie ich z beta-adrenolitykami czy inhibitorami ACE, które hamują reakcje współczulne wydaje się uzasadnione. Nie ma natomiast podstaw, aby łączyć leki o zbliżonym mechanizmie działania, np. blokujące układ renina-angiotensyna (iACE/sartan + beta-adrenolityk), rozszerzające naczynia (antagoniści wapnia + alfa-adrenolityk). Można jednak kojarzyć leki moczopędne o różnym mechanizmie działania w celu nasilenia efektu odwadniającego.
Korzyścią związaną ze stosowaniem połączeń leków może być zmniejszenie ryzyka działań niepożądanych: skłonności do zaburzeń gospodarki potasowej (iACE/sartan + diuretyk) czy odruchowej tachykardii (beta-adrenolityk + dihydropirydynowa pochodna z grupy antagonistów wapnia). Bardzo ostrożnie należy kojarzyć iACE i sartany z lekami moczopędnymi oszczędzającymi potas, ponieważ może to powodować hiperkaliemię. Antagoniści wapnia (werapamil i diltiazem) w połączeniu z beta-adrenolitykami sprzyjają bradykardii, a diuretyki z alfa-adrenolitykami hipotonii ortostatycznej.
Kolejnych argumentów za stosowaniem terapii skojarzonej dostarczają wyniki dużych badań klinicznych zakończonych w ostatnich latach. W najważniejszych próbach klinicznych (ALLHAT, VALUE, ASCOT, INVEST, LIFE) jedynie u niewielkiego odsetka chorych osiągnięto zadowalającą kontrolę ciśnienia tętniczego przy zastosowaniu monoterapii.

Łączenie leków z różnych grup terapeutycznych

Zagrożenie chorobami układu krążenia wiąże się z licznymi znanymi czynnikami ryzyka i jedynie 20 proc. pacjentów ze świeżo rozpoznanym nadciśnieniem nie ma innych współistniejących obciążeń. Często pojawia się konieczność farmakoterapii zaburzeń lipidowych czy podawania leków przeciwpłytkowych. Znacznym ułatwieniem terapii mogą być gotowe kombinacje leków z różnych grup terapeutycznych, jak skojarzenie statyny z lekiem hipotensyjnym. Dotychczasowe doświadczenia z gotową kombinacją amlodypiny i atorwastatyny dowodzą dużej skuteczności tego połączenia w kontroli często współistniejących czynników ryzyka. Wyniki badania ASCOT wskazują na możliwość istnienia interakcji pomiędzy wymienionymi lekami, okazało się bowiem, że korzyść ze stosowania statyny jest znacząco większa w grupie chorych, których terapię oparto na amlodypinie niż na beta-adrenolityku.
Gotowe połączenia leków pozwalają na zmniejszenie liczby tabletek, które musi przyjmować pacjent, dzięki czemu zwiększa się wskaźnik współpracy, co poprawia kontrolę ciśnienia tętniczego. Połączenie leków umożliwia również uzyskanie podobnego efektu hipotensyjnego przy użyciu mniejszych dawek poszczególnych składników.
Wiedząc, że większość pacjentów z nadciśnieniem tętniczym będzie wymagać terapii skojarzonej, należy zastanowić się nad optymalną strategią dochodzenia do celu. W praktyce można rozpocząć leczenie jednym lekiem i przy braku jego skuteczności wymienić na kolejny (terapia sekwencyjna). Inne rozwiązanie to zwiększanie dawki, a następnie dołączenie kolejnego leku (terapia stopniowana). Odmienna strategia to rozpoczęcie od razu od kombinacji i następnie zwiększanie dawek obu preparatów. W badaniu STRATHE udowodniono, że taka strategia pozwala na najszybsze osiągnięcie dobrej kontroli ciśnienia tętniczego.
Reasumując, gotowe połączenia leków hipotensyjnych pozwalają na poprawę skuteczności terapii przy zmniejszonym ryzyku działań niepożądanych i ograniczonych kosztach. Jednocześnie jest to najszybsza droga do osiągnięcia najważniejszego celu leczenia nadciśnienia tętniczego, jakim jest uzyskanie docelowej wartości ciśnienia tętniczego.