Hipertriglicerydemia - czynnik ryzyka ChNS

Pomimo odkrywania coraz to nowych mechanizmów powstawania i pękania blaszki miażdżycowej, zaburzenia gospodarki lipidowej pozostają kluczowym elementem patogenezy miażdżycy, a przez to stanowią jeden z głównych czynników ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych. Oczywista jest w tym procesie patogenna rola lipoprotein małej gęstości (LDL), szczególnie ich form zmodyfikowanych (oksydacja, glikacja). Dopiero jednak w 1992 r. Europejskie Towarzystwo Miażdżycowe (EAS), a w 1994 r. trzy towarzystwa europejskie wspólnie (EAS, ESC, ESH) uznały hipertriglicerydemię za niezależny czynnik ryzyka choroby niedokrwiennej serca (ChNS). Przed pięcioma laty III Panel Ekspertów Narodowego Programu Edukacji Cholesterolowej (NCEP) sformułował zalecenia, w których choć główny akcent położono na pierwszoplanowy cel leczenia, jakim jest nadmiar LDL, to ustalono, że stężenia triglicerydów przekraczające 150 mg/dl wiążą się ze zwiększonym ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych. Uznano również, że niektóre lipoproteiny bogate w triglicerydy (VLDL) są zdecydowanie aterogenne, mogą więc stanowić odrębny cel terapii hipolipemizującej u osób z wysokim (>200 mg/dl) stężeniem triglicerydów.
Często zwracamy uwagę na fakt, że wysokie stężenie triglicerydów rzadko występuje jako zjawisko izolowane, częściej jest jednym z elementów zespołu nieprawidłowości, które w sposób jednoznaczny przyspieszają aterogenezę. W skład tego zespołu, określanego często jako aterogenna dyslipidemia, wchodzą, obok hipertriglicerydemii, niskie stężenia HDL oraz nieprawidłowości strukturalne cząsteczki LDL (obecność małych, gęstych LDL). Dodatkowymi elementami są: tendencja prozakrzepowa (wzrost PAI-1 i czynnika VII), hiperinsulinemia, przedłużona lipemia poposiłkowa (wydłużenie czasu ekspozycji ściany naczyniowej na aterogenne działanie lipoprotein osocza) oraz wysokie stężenia wolnych kwasów tłuszczowych. Te nieprawidłowości w sposób pośredni lub bezpośredni wpływają na uszkodzenie ściany naczyniowej, prowadząc do dysfunkcji śródbłonka.

Uwarunkowania patofizjologiczne

Dziś już wiemy, że istnieje silna korelacja między podwyższonym poziomem bogatych w triglicerydy VLDL a wysokim stężeniem małych, gęstych cząsteczek LDL i niskim stężeniem HDL. Zależności te są typowe dla zespołu metabolicznego oraz cukrzycy typu 2. W obu tych sytuacjach klinicznych mamy do czynienia z wysokim poziomem wolnych kwasów tłuszczowych. Znane są badania, w których udokumentowano, że wysokie stężenie wolnych kwasów tłuszczowych prowadzi do dyslipidemii u osób z insulinoopornością (zespół metaboliczny, cukrzyca typu 2).
Gdy mamy do czynienia z obwodową insulinoopornością, występuje zaburzenie regulacji hormonozależnej lipazy lipoproteinowej w tkance tłuszczowej. Rezultatem tej dysfunkcji jest zwiększona lipoliza i uwalnianie wolnych kwasów tłuszczowych, które w wątrobie są przekształcane w VLDL. Cząsteczki te są preferencyjnymi akceptorami dla białka, które ostatnio pozostaje w kręgu zainteresowań naukowców z całego świata (Cholesterol Ester Transfer Protein - CETP). Wiemy, że CETP w zespole metabolicznym i cukrzycy typu 2 transportuje nieaterogenny cholesterol zgromadzony w HDL do aterogennych lipoprotein, do tych samych cząsteczek CETP transportuje cholesterol z LDL. W wyniku tego w LDL zaczynają dominować triglicerydy. Gdy LDL są bogate w triglicerydy, ulegają działaniu lipazy wątrobowej, która przekształca je w bardzo małe, gęste LDL. Podobny proces zachodzi w cząsteczkach HDL, które stają się małe i gęste, i przestają pełnić swe fizjologiczne funkcje (działanie przeciwzapalne, antyoksydacyjne, antywolnorodnikowe - defekt paraoksonazy, hamowanie apoptozy itd.).
Jedną z zasadniczych przyczyn przyspieszonej aterogenezy w zespole metabolicznym i cukrzycy wydaje się być zespół zaburzeń wielu frakcji lipidowych, których efektem jest insulinooporność.

Walka z zabójczą otyłością

Dyslipidemia w cukrzycy i zespole metabolicznym jest niezwykle inspirującym wyzwaniem terapeutycznym. Cukrzyca typu 2 to jeden z najważniejszych problemów współczesnych cywilizacji - uważa się, że za 20 lat chorować będzie na nią ponad 300 milionów osób na świecie, zespół metaboliczny zaś to już dziś problem 20-30 proc. populacji niektórych krajów (m.in. USA, Polska).
W ostatnim okresie nad zespołem metabolicznym, który w sposób nowoczesny rozpoznajemy od 1988 r. (publikacja Geralda Reavena i kolejne modyfikowane definicje zespołu) toczy się niezwykle burzliwa dyskusja. Niektóre tytuły w prasie medycznej przemawiają do wyobraźni. Reaven pisze: "zespół metaboliczny - niech spoczywa w pokoju". Na to Grundy: "zespół metaboliczny - ciągle żyje". "Żyje, ale co to za życie" - ripostuje Reaven, a kolejni autorzy piszą: "już pełnoletni i starszy niż się powszechnie sądzi, ale ciągle za młody, by umierać". Dyskusja kliniczna jest często kwintesencją naszej pracy i w tym sensie jest niezbędna. Jestem gorącym zwolennikiem obecności takiego zespołu klinicznego w świadomości medycznej, niezależnie od wątpliwości nazewniczych i dyskusji nad jego patogenetycznym podłożem. Wydaje się, że jego cechą osiową jest otyłość trzewna, która zapoczątkowuje ciąg następstw prowadzących do insulinooporności, a ta wreszcie daje efekty biochemiczne i kliniczne - zaburzenia gospodarki lipidowej (hipertriglicerydemia, niskie stężenia HDL), nadkrzepliwość, nadciśnienie tętnicze, hiperglikemię itd., a w konsekwencji przedwczesną miażdżycę i jej powikłania. Wydaje się, że to właśnie "walka z zabójczą otyłością", jak nazwali ją amerykańscy eksperci, jest jednym z największych wyzwań nie tylko medycznych, ale także społecznych i ekonomicznych.
Celem interwencji leczniczej (w zakresie lipidowym) jest w tych stanach zarówno podwyższone stężenie triglicerydów, jak również VLDL-1, małe, gęste LDL i małe, gęste HDL. Wiemy dziś, że zasadniczym, wysoko ustawionym celem terapeutycznym w kardiologii i diabetologii jest podwyższone stężenie LDL. Lekami z wyboru w jego obniżeniu (<100 mg/dl, a u chorych z grupy wysokiego ryzyka <70 mg/dl) są statyny.
Czy farmakoterapia ingerująca w nieprawidłowości związane z wysokim stężeniem triglicerydów i niskim stężeniem HDL z zastosowaniem fibratów jest właściwym krokiem?
Jeśli weźmiemy pod uwagę specyficzny mechanizm działania tej grupy leków, to należy na to pytanie odpowiedzieć twierdząco. Są one bowiem agonistami receptorów jądrowych PPAR-gamma, które regulują aktywność genów odpowiedzialnych za metabolizm tłuszczów, kwasów tłuszczowych, genów biorących udział w reakcji zapalnej i zakrzepowej. Efektem klinicznym ich działania jest wobec tego nie tylko obniżanie stężenia triglicerydów, podnoszenie stężeń HDL i zmiana gęstości cząsteczki LDL, ale również efekty przeciwzapalne i przeciwzakrzepowe. Fibraty indukują wzrost stężenia HDL poprzez aktywację produkcji apo-A1 i apo-A2, przede wszystkim w wątrobie. Ostatnio udowodniono, że apo-A2 ma właściwości antyoksydacyjne i antywolnorodnikowe, co synergistycznie wzmacnia efekt ochronny HDL. Skuteczna degradacja apo-B, co udowodniono dla fenofibratu, jest konsekwencją wzrostu aktywności lipazy lipoproteinowej. Działanie to idzie w parze z normalizacją profilu cząsteczki LDL. Małe, gęste LDL są przekształcane w większe, rozpoznawalne przez specyficzne receptory cząsteczki LDL, które są skuteczniej wychwytywane i usuwane z krążenia.
Czy te efekty biologiczne przekładają się na efekty kliniczne? Argumentów dostarczyły liczne badania przy użyciu fibratów. Bardzo spektakularne wyniki przyniosło badanie VA-HIT (zmniejszenie częstości incydentów sercowych przy użyciu gemfibrozilu, szczególnie u osób otyłych, z hiperinsulinemią, hiperglikemią na czczo, cukrzycą) oraz badanie DAIS (fenofibrat mikronizowany), w którym udokumentowano wpływ leku na progresję miażdżycy u chorych z cukrzycą. Warto chyba podkreślić, że efekty kliniczne fenofibratu związane były w tym projekcie przede wszystkim z jego wpływem na modyfikację funkcji małej, gęstej cząsteczki LDL, obok oczywistego wpływu na stężenie triglicerydów.
Ostatnio opublikowano wyniki badania FIELD, największego randomizowanego, prospektywnego badania, prowadzonego wg zasad EBM u chorych z cukrzycą. Modyfikacja profilu lipidowego za pomocą fenofibratu (obniżenie stężenia triglicerydów o 30 proc. i wzrost stężenia HDL o 5 proc.) przyniosła istotne korzyści kliniczne, zwłaszcza u pacjentów w prewencji pierwotnej. Interwencja ta zmniejszyła ryzyko zawału serca niezakończonego zgonem, jakichkolwiek incydentów sercowo-naczyniowych oraz rewaskularyzacji wieńcowej i jakiejkolwiek innej. Dodatkowo po raz pierwszy udowodniono wpływ leczenia dyslipidemii na powikłania mikronaczyniowe cukrzycy (retinopatia, nefropatia).

Terapia skojarzona i ruch

Wiemy dziś dużo na temat aterogenności LDL, mamy niezwykle silną broń w postaci statyn i przekonujące dowody kliniczne ich skuteczności zarówno w prewencji pierwotnej, jak i wtórnej, także u chorych z cukrzycą (subanalizy badań statynowych, badanie HPS, CARDS). Ostatnio opublikowane wytyczne europejskie traktują statyny jako leki pierwszoplanowe u chorych z ChNS i zalecają ich stosowanie niezależnie od wyjściowego stężenia LDL. Wszystkie opracowania podkreślają jednak znaczenie niskiego stężenia HDL, a także wysokiego poziomu triglicerydów w patogenezie miażdżycy i jej powikłań. Wydaje się, że powinno się zalecać oznaczanie pełnego lipidogramu, którego analiza pozwala wybrać najwłaściwszą opcję terapeutyczną (rodzaj i dawki leków). Prognozy są niepokojące, ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych w zespole metabolicznym istotnie wzrasta, ale możliwości interwencji na szczęście istnieją. Pamiętajmy też o wprowadzaniu modyfikacji stylu życia, czyli aktywności fizycznej, redukcji otyłości, odpowiednim żywieniu. Są to podstawowe zasady terapeutyczne w hipertriglicerydemii, zespole metabolicznym, a także ważny element leczenia cukrzycy.
Patofizjologiczne przesłanki skuteczności terapii dotyczą nie tylko statyn, ale także fibratów, w przypadku których dowody kliniczne, choć mniej liczne niż dla statyn, również istnieją. Amerykańskie Towarzystwo Diabetologiczne (ADA) stawia fibraty obok statyn jako leki pierwszego rzutu w leczeniu dyslipidemii cukrzycowej.
A może najskuteczniejsza będzie terapia skojarzona? W ciągu ostatnich lat ukazało się wiele prawidłowo metodologicznie skonstruowanych i dużych liczebnie ocen klinicznych takiej terapii. Na ich podstawie wykazano, że była ona skuteczna i bezpieczna. Podobnych argumentów dostarczyły także analizy badania FIELD, w którym pewna grupa pacjentów była leczona statyną i fibratem, a szacunkowa redukcja ryzyka w tej grupie mogłaby wynieść prawie 50 proc. Czekamy na wyniki badania ACCORD, w którym ocenie będzie poddana terapia skojarzona simwastatyną i fenofibratem (cel leczenia dla chorych niskiego ryzyka - LDL poniżej 100 mg/dl, a w grupach wysokiego ryzyka - poniżej 75 mg/dl). Ale wyniki będą znane dopiero w 2009 roku. Pamiętajmy o postępowaniu niefarmakologicznym - modyfikacji dietetycznej, aktywności fizycznej. Wszak Wojciech Oczko, lekarz Stefana Batorego, mówił: "Ruch zastępuje wiele leków, żaden lek nie zastąpi ruchu". Z tą opinią trzeba zapoznać wszystkich, także niektórych polityków...