O wyborze beta-adrenolityku decyduje sytuacja kliniczna

Wspólną cechą wszystkich leków zaliczanych do tej grupy jest antagonistyczny wpływ na receptory b. Liczni przedstawiciele tej grupy leków (w Polsce jest obecnie zarejestrowanych kilkanaście różnych substancji aktywnych) różnią się jednak między sobą wieloma cechami, które mogą sprawiać, że w danej sytuacji klinicznej jeden z leków będzie preferowany, a inny wręcz niewskazany. Oto najważniejsze różnice pomiędzy beta-blokerami na przykładzie ich zastosowania w chorobach układu krążenia.

Kardioselektywne versus niekardioselektywne

Najbardziej powszechnym podziałem, mającym stosunkowo największe znaczenie kliniczne, jest podział beta-blokerów pod względem ich selektywności w stosunku do receptorów b1. Stosując to kryterium, możemy podzielić beta-adrenolityki na leki kardioselektywne i niekardioselektywne.
Kardioselektywność jest istotną cechą, decydującą o preferowaniu danego leku w przypadku terapii chorób układu sercowo-naczyniowego. Cecha ta ma szczególne znaczenie u pacjentów, u których istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Stosowanie leków nieselektywnych, a więc działających również antagonistycznie w stosunku do receptorów b2, jest związane z częstszym występowaniem działań niepożądanych ze strony oskrzeli, naczyń obwodowych oraz gospodarki węglowodanowej i lipidowej. W przypadku występowania takich działań niepożądanych bądź uzasadnionych obaw, że u danego pacjenta ryzyko ich pojawienia się jest większe, należy wybrać lek kardioselektywny. Co więcej, okazuje się, że sama zmiana formy technologicznej leku (np. z metoprololu na metoprolol CR/XL) może prowadzić do dalszego zwiększenia kardioselektywności. W tabeli 1 przedstawiono kardioselektywność wybranych beta-adrenolityków.

Z ISA czy bez ISA

Dawniej z beta-adrenolitykami wykazującymi wewnętrzną aktywność sympatykomimetyczną (ang. intrinsic sympathomimetic activity - ISA) wiązano duże nadzieje. Zaobserwowano, że beta-adrenolityki charakteryzujące się ISA wykazywały mniej działań niepożądanych, takich jak bradykardia, skurcz naczyń obwodowych, nasilenie obturacji w drogach oddechowych. W latach osiemdziesiątych XX wieku beta-blokery z ISA, jako mniej niekorzystnie wpływające na stężenie i skład lipidów oraz przemiany węglowodanowe (w porównaniu z klasycznymi lekami pierwszej generacji) były preferowane u osób z zaburzeniami gospodarki węglowodanowej i lipidowej. Stosunkowo niedawno postulowano jeszcze przewagę leków z ISA jako tzw. antago-agonistów u osób z ryzykiem rozwoju niewydolności serca, wskazując na słabiej nasilone działanie leków posiadających właściwości częściowych agonistów. Obecnie zdecydowanie preferowane są leki pozbawione ISA. Wiąże się to z licznymi randomizowanymi badaniami klinicznymi, w których wykazano korzyści z przyjmowania leków bez wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej wobec znacznie gorzej udokumentowanych (lub niepotwierdzonych w ogóle w badaniach klinicznych) korzyści ze stosowania beta-blokerów z ISA.

Lipofilne versus hydrofilne

Beta-adrenolityki lipofilne (tab. 1) wchłaniają się szybko i prawie w całości z przewodu pokarmowego, ale są w znacznym stopniu metabolizowane w ścianie jelita i wątrobie (efekt pierwszego przejścia). Tym samym biodostępność leków lipofilnych jest mała, wynosząca 10-30 proc. U osób ze zmniejszonym wątrobowym przepływem krwi (np. u osób w podeszłym wieku, z niewydolnością serca, marskością wątroby) czy innymi stanami prowadzącymi do niewydolności wątroby istnieje ryzyko kumulacji leku. Inną istotną cechą leków lipofilnych jest łatwość przenikania do ośrodkowego układu nerwowego i związane z tym działania niepożądane (np. zaburzenia nastroju, koszmary senne). Charakteryzują się one również krótkim okresem półtrwania (1-5 godzin).
Beta-adrenolityki hydrofilne wchłaniają się słabo z przewodu pokarmowego. Wydalane są z moczem w postaci niezmienionej lub w postaci czynnych metabolitów. Tym samym wydłuża się ich okres półtrwania u osób z upośledzonym przesączaniem kłębuszkowym, natomiast umiarkowanego stopnia niewydolność wątroby nie ma istotnego znaczenia w przypadku ich dawkowania. Beta-adrenolityki hydrofilne mają dłuższy okres półtrwania (6-24 godzin).
Bisoprolol jest lekiem o umiarkowanej rozpuszczalności w tłuszczach. W niewielkim stopniu jest metabolizowany podczas pierwszego przejścia, a wydalany jest w równych częściach przez wątrobę i nerki. Niemniej zarówno istotne upośledzenie funkcji nerek, jak i wątroby wymaga rozpoczęcia terapii od mniejszych dawek i zredukowania maksymalnej dawki dobowej.

Wybór beta-adrenolityku w praktyce klinicznej

W obrębie dość licznej grupy beta-adrenolityków istnieją istotne różnice pomiędzy poszczególnymi lekami. Dysponując szerokim zestawem substancji aktywnych i form technologicznych, możemy dobrać najwłaściwszy dla danego pacjenta i danej sytuacji klinicznej preparat. Należy jednak pamiętać, że potencjalne zalety wynikające z właściwości farmakologicznych preparatu nie zawsze znajdują odzwierciedlenie w praktyce. Przykładem niech będzie niesprawdzona w badaniach klinicznych teoretyczna przewaga leków z wewnętrzną aktywnością sympatykomimetyczną. Dlatego w praktyce najlepiej kierować się standardami postępowania, które często dokładnie precyzują, jakie leki mają potwierdzoną skuteczność w danej jednostce chorobowej. W przypadku niewydolności serca są to jedynie cztery beta-adrenolityki: metoprolol CR/XL, karwedilol, bisoprolol i nebiwolol. Znalazł się w tej grupie także karwedilol, który jest teoretycznie gorszy, bo niekardioselektywny. W badaniach randomizowanych wykazano, że powodował jednak istotną redukcję występowania niekorzystnych zdarzeń sercowo-naczyniowych. Związane jest to najprawdopodobniej z dodatkowymi właściwościami wazodylatacyjnymi wynikającymi z wpływu na receptory b. Zdolność do rozszerzania naczyń obwodowych karwedilolu, a także nebiwololu (bezpośredni mechanizm stymulowania syntezy tlenku azotu przez nebiwolol) ma również znaczenie u pacjentów z niewydolnością serca lub chorobą wieńcową i miażdżycą naczyń obwodowych, u których istnieją obawy nasilenia chromania po włączeniu beta-adrenolityku.
Według dostępnych danych, u pacjentów z zaawansowaną pozawałową niewydolnością serca zalecanymi lekami są karwedilol, bisoprolol lub metoprolol CR/XL. U pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc i otyłością preferowany powinien być wysoce selektywny beta-bloker, jakim jest bisoprolol. Przewlekła niewydolność nerek, która często współistnieje z chorobami układu krążenia stanowiącymi wskazania do stosowania beta-adrenolityków, może prowadzić do znacznego wzrostu stężenia leków na skutek upośledzonego przesączania kłębuszkowego. W takiej sytuacji optymalnym wyborem wydaje się karwedilol, który jedynie w 2 proc. wydalany jest z moczem. Przykładem tego, jak precyzyjne może być dopasowanie leku do danego stanu pacjenta jest wybór nebiwololu dla chorego z wywiadem nadciśnienia tętniczego i rozkurczową niewydolnością serca oraz przewlekłym migotaniem przedsionków z tendencją do wolnej częstości pracy komór serca.
Dysponując wieloma lekami, należy starać się wybrać jak najlepszy, opierając się na danych z badań klinicznych i właściwościach farmakologicznych leku, pamiętając, że każda teoria jest dobra, o ile sprawdza się w praktyce.

Tabela 1.
Podział beta-adrenolityków pod względem rozpuszczalności w tłuszczach

Beta-adrenolityki lipofilne
o metoprolol
o propranolol

Beta-adrenolityki hydrofilne
o atenolol
o sotalol
o esmolol

Beta-adrenolityki o umiarkowanej rozpuszczalności w tłuszczach
o karwedilol
o bisoprolol
o betaksolol
o atenolol

Tabela 2.
Kardioselektywność wybranych beta-adrenolityków

metoprolol > atenolol > acebutolol
bisoprolol > betaksolol > metoprolol > atenolol
nebiwolol > bisoprolol > metoprolol > atenolol
nebiwolol > bisoprolol > metoprolol > karwedilol