Jak osiągnąć cele terapeutyczne w hipercholesterolemii rodzinnej

Czy hipercholesterolemia dotyka zwykle ludzi starszych, źle odżywiających się i otyłych?

Wysokie stężenie cholesterolu jest uznanym czynnikiem powikłań sercowo-naczyniowych, co wiemy już od lat 60. ubiegłego wieku po opublikowaniu pierwszych wyników badania z Framingham. Natomiast pewna forma hipercholesterolemii, tzw. hipercholesterolemia rodzinna, jest najczęściej występującą u człowieka chorobą uwarunkowaną genetycznie. O ile więc większość pacjentów z hipercholesterolemią ma zwiększone stężenie cholesterolu głównie w wyniku stylu życia, o tyle chorzy na hipercholesterolemię rodzinną są ofiarami mutacji genu, który odziedziczyli po rodzicach, najczęściej w postaci heterozygotycznej, rzadziej homozygotycznej. 

Najczęściej mutacja dotyczy genu dla receptora LDL i powoduje, że już w dzieciństwie osoby te mają znacznie zwiększony poziom cholesterolu LDL, co sprawia, że typowe powikłania miażdżycy występują u nich o wiele wcześniej. U heterozygotów mogą pojawić się po 30. roku życia, u homozygotów nawet w dzieciństwie. To oczywiście zależy jeszcze od tego, czy obecne są inne czynniki ryzyka, np. czy pacjent z hipercholesterolemią ma cukrzycę, czy jest palaczem tytoniu. Wówczas powikłania pojawią się wcześniej. Jeśli porównamy pacjenta z rodzinną hipercholesterolemią z rówieśnikiem z takim samym stężeniem cholesterolu, to ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej i powikłań u tego pierwszego jest cztery razy większe. Wynika to z faktu, że jest on od urodzenia narażony na zwiększony poziom cholesterolu.

Czy łatwo jest osiągnąć cele terapeutyczne w przypadku tej choroby?

Patrząc na dane polskie z badania NATPOL 2011, to cel lipidowy uzyskuje jedynie 20 proc. leczonych. Niestety, także w grupie osób wysokiego ryzyka skuteczność leczenia hiperlipidemii jest niska. Natomiast u pacjentów z rodzinną hipercholesterolemią, ze względu na wysokie wyjściowe wartości cholesterolu, nawet zastosowanie bardzo dużych dawek statyn i innych leków nie jest wystarczające do osiągnięcia u większości tych chorych właściwego stężenia cholesterolu LDL.

Czy wszystkich chorych na hipercholesterolemię rodzinną leczymy?

Problem w tym, że u większości choroba nie jest rozpoznana, nawet u tych z rodzinną hipercholesterolemią i to nawet wtedy, gdy pojawiają się powikłania. A to ma znaczenie, bo jeśli ktoś ma powikłania miażdżycy z powodu hipercholesterolemii rodzinnej, to wymagana jest diagnostyka kaskadowa, aby sprawdzić, czy u dzieci tego pacjenta nie występuje mutacja genu, ponieważ one również mogą wymagać farmakoterapii. Odsetek pacjentów z rozpoznaną hipercholestorolemią rodzinną jest niewielki. Gdański Uniwersytet Medyczny prowadzi rejestr chorych na hipercholesterolemię rodzinną w Polsce. Zarejestrowanych jest 2 tys. osób, czyli patrząc na potencjalną grupę pacjentów w Polsce, to jest niewielki odsetek. Należy szacować, że mniej więcej co 250. osoba, czyli 0,4 proc. populacji jest nosicielami genu, tzn. ma rodzinną hipercholesterolemię. 

Czy można się spodziewać nowości w leczeniu tego schorzenia?

Pacjenci z hipercholesterolemią mają wskazania do leczenia w ramach profilaktyki pierwotnej i obejmuje ona zarówno odpowiednią dietę, jak też podawanie statyn. Rodzinna hipercholesterolemia jest tym wskazaniem, gdzie rozpoznanie nakazuje prowadzenie farmakoterapii także u dzieci, jeśli stwierdzamy u nich nieodpowiednie stężenia cholesterolu. Uważa się nawet, że należy ją wprowadzić u dzieci poniżej 10. roku życia, jeśli dane z wywiadu wskazują na wysokie ryzyko i mamy do czynienia z homozygotyczną odmianą choroby, w której stężenie LDL może wynosić nawet powyżej 400 mg/dl. Te wskazania się odpowiednio zmieniają w zależności od wieku i stężenia cholesterolu. Natomiast u dorosłych wskazanie do terapii jest wypadkową stężenia cholesterolu i innych czynników ryzyka. Zakładając, że nie ma innych czynników ryzyka — pacjent nie pali, nie jest otyły, nie ma cukrzycy — wówczas wskazaniem do farmakoterapii jest stężenie cholesterolu LDL rzędu 190 mg/dl.

Statyny to nie jedyna forma farmakoterapii w tej chorobie. Jest kilka leków, które można zastosować, przy czym niedogodności związane z ich podawaniem ograniczają ich przepisywanie, np. żywice jonowymienne wiążące kwasy żółciowe są źle tolerowane przez chorych, przeszkadzają w prowadzeniu innych rodzajów terapii. Zwykle u pacjentów z rodzinną hipercholesterolemią nie wystarczy stosowanie samej statyny, trzeba ją łączyć z ezetymibem. Są także leki, które stosuje się w leczeniu homozygotycznej formy rodzinnej hipercholesterolemii, jak lomitapid czy mipomersen. Ten ostatni jest antynukleotydem hamującym syntezę apo-B (głównego składnika cząsteczki LDL) poprzez wiązanie się z apo-B mRNA. Jest to lek bardzo drogi, źle tolerowany przez pacjentów. Wydaje się, że wybawieniem dla tych chorych jest nowa klasa leków — inhibitory białka PCSK9, które już są zarejestrowane, ale jeszcze mało dostępne ze względu na cenę. W badaniach klinicznych u pacjentów z rodzinną hipercholesterolemią wykazują one niezwykłą skuteczność, powodując osiągnięcie docelowych wartości LDL cholesterolu u 2/3 leczonych. Nowe leki są przeciwciałami monoklonalnymi, które podaje się podskórnie 1-2 razy w miesiącu. Przygotowaliśmy stanowisko ekspertów (byłem jednym z jego autorów) dotyczące wskazania miejsca tych leków w terapii ciężkiej hipercholesterolemii.

Jakiej specjalności lekarze mają do odegrania największą rolę w zakresie opieki nad pacjentem z hipercholesterolemią czy hipercholesterolemią rodzinną?

Choroba musi być przede wszystkim rozpoznana i to jest zadanie głównie lekarza rodzinnego. Są pewne kryteria diagnostyczne, którymi można się posłużyć, oparte na stężeniu cholesterolu, wywiadzie rodzinnym i badaniu fizykalnym. Zmianami typowymi dla hipercholesterolemii są żółtaki czy rąbek starczy rogówki, widoczny u osób młodszych. To wystarczy do ustalenia rozpoznania, nie musi być ono potwierdzone badaniem genetycznym. Diagnostyka kaskadowa powinna objąć dzieci wtedy, gdy mamy podejrzenie przekazania mutacji genu. Wówczas chory powinien trafić do ośrodka referencyjnego, ale sieci takich poradni, które mogłyby tym chorym świadczyć pomoc, niestety nie mamy. Jedynym jest ośrodek przy Gdańskim Uniwersytecie Medycznym.