Liraglutyd, występujący na rynku pod nazwą handlową Victoza, jest analogiem ludzkiego glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1). Działanie leku polega na nasileniu zależnego od glukozy wydzielania insuliny z komórek beta trzustki. Został on zarejestrowany w leczeniu chorych na cukrzycę typu 2. Ponadto zaobserwowano jego wpływ na redukcję masy ciała i obniżenie ciśnienia tętniczego u chorych. 

Ponieważ cukrzyca typu 2 wiąże się ze zwiększonym ryzykiem powikłań w zakresie układu krążenia, postanowiono też ocenić wpływ leczenia liraglutydem na liczbę i przebieg tych incydentów. Badanie LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) rozpoczęto w 2010 roku. Wyniki badania przedstawiono na zjeździe American Diabetes Association w czerwcu tego roku oraz opublikowano w prestiżowym czasopiśmie „The New England Journal of Medicine”.

Wyodrębniona grupa badana

W międzynarodowym badaniu wzięło udział 410 ośrodków z 32 krajów, co doprowadziło do włączenia do badania łącznie 9340 pacjentów. Zaangażowani zostali wyłącznie chorzy z cukrzycą typu 2, z odsetkiem hemoglobiny glikowanej minimum 7,0 proc. Ponadto do kryteriów włączenia należał wiek powyżej 50. roku życia i co najmniej jedna współistniejąca choroba układu krążenia: choroba wieńcowa, choroba naczyń mózgowych, choroba naczyń obwodowych, przewlekła choroba nerek w minimum 3 stopniu zaawansowania lub niewydolność serca o nasileniu II-III w skali NYHA. Chorzy w wieku powyżej 60. lat byli rekrutowani do badania przy występowaniu mniejszych obciążeń zdrowotnych, m.in. mikroalbuminurii czy nadciśnienia z przerostem lewej komory serca. 

Do kryteriów wykluczenia, oprócz cukrzycy typu 1, należały: leczenie agonistami receptora dla GLP-1, inhibitorami peptydazy DPP-4, krótko działającymi insulinami, pramlintydem czy rodzinny wywiad niektórych nowotworów, mogących sugerować zespoły uwarunkowane genetycznie, takie jak mnoga gruczolakowatość wewnątrzwydzielnicza. Wykluczeni byli również chorzy, którzy przebyli zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu na mniej niż 14 dni przed randomizacją. 

Chorzy byli losowo przydzielani do grupy leczonej podskórnymi wstrzyknięciami 1,8 miligrama liraglutydu bądź placebo dodatkowo do ich dotychczas otrzymywanej terapii cukrzycy i innych schorzeń. Wizyty kontrolne wyznaczono na 1., 3. oraz 6. miesiąc terapii, a następnie każde kolejne pół roku obserwacji. Badanie było prowadzone metodą podwójnie ślepej próby. Chorzy byli randomizowani w ten sposób, aby w obu grupach był podobny odsetek osób o określonych wartościach GFR. Średni czas leczenia i obserwacji wynosił 3,6 roku.

Obiecujące wyniki terapii

Pierwotnym złożonym punktem końcowym w ocenie skuteczności liraglutydu był czas do wystąpienia zgonu z powodu chorób układu krążenia bądź zawału serca czy udaru mózgu niepowodującego zgonu. Oceniano też jednak w całościowy sposób wpływ leku na stan chorego, w tym na inne czynniki ryzyka chorób sercowo-naczyniowych.

Badanie wykazało, że pierwszorzędowy punkt końcowy wystąpił u mniejszej grupy chorych leczonych liraglutydem (608 z 4668 pacjentów — 13 proc.) niż w grupie leczonej placebo (694 z 4672 chorych — 14,9 proc.). Różnica ta była znamienna statystycznie (p=0,007). Zgony z powodu chorób układu krążenia wystąpiły u 6 proc. chorych leczonych liraglutydem i 8,2 proc. chorych leczonych placebo. Całkowity odsetek zgonu z różnych przyczyn również był niższy w grupie leczonej. Osoby otrzymujące leczenie doznały mniejszej liczby niepowodujących zgonu udarów mózgu i zawałów serca, lecz różnica ta nie osiągnęła istotności statystycznej.

Co ciekawe, w grupie osób leczonych liraglutydem zmniejszyła się również liczba czynników ryzyka chorób układu naczyniowego — wystąpiła redukcja masy ciała średnio o 2,3 kg, a ciśnienie tętnicze obniżyło o odpowiednio 1,2 mm Hg i 0,6 mm Hg dla ciśnienia skurczowego i rozkurczowego. Chorzy leczeni mieli też mniejszą całkowitą liczbę powikłań mikronaczyniowych — istotnie niższą liczbę nefropatii jako powikłania cukrzycy oraz nieznamiennie większą liczbę retinopatii.

Niektóre działania niepożądane

Chorzy leczeni liraglutydem częściej niż w grupie placebo rezygnowali z leczenia z powodu działań niepożądanych. U części chorych obserwowano wzrost aktywności amylazy i lipazy w surowicy. Odnotowano 1,5 zapalenia trzustki na 1000 osób w obu grupach, przy czym grupa otrzymująca liraglutyd miała ich liczbowo mniej niż grupa placebo. W grupie otrzymującej lek częściej wystepowała kamica pęcherzyka żółciowego, co było opisane we wcześniejszych badaniach.

Szansa dla chorych wysokiego ryzyka

Według danych Narodowego Funduszu Zdrowia, w Polsce na cukrzycę choruje około 3,5 miliona osób, z czego 1/3 nie ma postawionego rozpoznania choroby i zastosowanego leczenia, a więc znajduje się w grupie szczególnie wysokiego ryzyka powikłań naczyniowych związanych z hiperglikemią. Szacuje się również, iż z roku na rok liczba tych chorych rośnie. 

W opublikowanym obecnie doniesieniu chorzy na cukrzycę typu 2, obciążeni wyjściowo chorobami układu krążenia, otrzymujący leczenie liraglutydem mieli mniejsze ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych, w tym ciężkich i prowadzących do zgonu niż grupa leczona placebo. Szacowana liczba pacjentów, którzy muszą być poddani terapii liraglutydem (numberneeded to treat, NNT), aby zapobiec jednemu incydentowi sercowo-naczyniowemu na 3 lata wynosiła 66 osób, a aby zapobiec jednemu zgonowi z dowolnych przyczyn — 98 osób. 

Biorąc pod uwagę ogromne grupy chorych obciążonych cukrzycą i chorobami układu krążenia w Polsce i na świecie, są to obiecujące dane, pozwalające optymistycznie patrzeć na dalsze wdrażanie liraglutydu do szerokiego zastosowania w praktyce klinicznej.

 

Źródło: Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes Marso S.P., Daniels G.H., Brown-Frandsen K., Kristensen P., Mann J.F.E., Nauck M.A., Nissen S.E., Pocock S., Poulter N.R., Ravn L.S., Steinberg W.M., Stockner M., Zinman B., Bergenstal M., and Buse J.B., for the LEADER Steering Committee on behalf of the LEADER Trial Investigators* June 13, 2016, NEJM.org. DOI: 10.1056/NEJMoa1603827.