Wybrani pacjenci onkologiczni powinni przyjmować leki przeciwzakrzepowe

26-27 maja w Kapsztadzie odbyła się 3. doroczna konferencja kardioonkologiczna, organizowana przez Towarzystwo Kardioonkologiczne Afryki Południowej (ang. Cardio-Oncology Society of Southern Africa, COSOSA), będące członkiem Międzynarodowego Towarzystwa Kardioonkologicznego (ang. International Cardio-Oncology Society, IC-OS).

Podczas konferencji zostały zaprezentowane najnowsze doniesienia dotyczące opieki kardiologicznej w onkologii oraz minimalizowania toksyczności sercowo-naczyniowej w celu poprawy wyników leczenia przeciwnowotworowego, a także odbył się szereg wysokospecjalistycznych dyskusji. Wśród prelegentów znalazło się wielu światowej sławy autorytetów w dziedzinie kardioonkologii, w tym: dr hab. n. med. Sebastian Szmit, prof. CMKP, kierownik Zakładu Kardioonkologii Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego w Instytucie Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie, który jest pierwszym polskim kardioonkologiem certyfikowanym przez IC-OS.

Polski naukowiec wygłosił wykłady na temat leczenia przeciwzakrzepowego u pacjentów onkologicznych (Anticoagulation in Cancer Patients), kardiotoksyczności terapii przeciwnowotworowej raka prostaty (Prostate Cancer) oraz ostrych i przewlekłych białaczek (Acute and Chronic Leukemia).

PRZECZYTAJ TAKŻE: W nowoczesnej onkologii niezbędne jest zrozumienie roli kardioonkologii

Dwie ścieżki leczenia antykoagulacyjnego

Wystąpienia polskiego naukowca bazowały w głównej mierze na wytycznych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ang. European Society of Cardiology, ESC), których jest współautorem. W swoim pierwszym wykładzie specjalista na wstępie przedstawił czynniki ryzyka związane z zakrzepicą, wśród których jest zarówno sama choroba nowotworowa w różnym stopniu zaawansowania, jej typ histologiczny, niektóre rozpoznania molekularne, jak i leczenie przeciwnowotworowe.

– Należy pamiętać, że istnieją zarówno zdarzenia zakrzepowo-zatorowe żylne, jak i tętnicze. Często się o tym zapomina. W obszarze zdarzeń żylnych mamy zatorowość płucną i zakrzepicę żylną, a w obszarze zdarzeń tętniczych — zawał serca i udar mózgu — tłumaczył dr hab. Szmit.

Ekspert podkreślił, że powikłania w postaci epizodów zakrzepowo-zatorowych są związane nie tylko z chemioterapią opartą na cisplatynie, co jest powszechnie wiadome, ale mogą pojawić się też w wyniku nowoczesnej immunoterapii czy stosowania leków ukierunkowanych molekularnie, czyli tzw. terapii celowanej.

– Do niedawna wytyczne dotyczące leczenia przeciwzakrzepowego u pacjentów onkologicznych wskazywały tylko na rolę heparyn drobnocząsteczkowych. W 2019 roku nową opcją terapeutyczną stały się dwa leki doustne — rywaroksaban i edoksaban. Obecnie nadal rekomendowane są obie te ścieżki leczenia, z tym, że poszerzył się wachlarz doustnych leków antykoagulacyjnych, m.in. o apiksaban. Przed wyborem terapii należy zastanowić się, z którego leczenia określony pacjent odniesie większe korzyści oraz jakie wiąże się z nim ryzyko krwawienia — zaznaczył ekspert.

Należy rozważyć korzyści oraz ryzyko każdej terapii

Metaanalizy wskazują, że stosowanie leków doustnych wiąże się ze zwiększonym ryzykiem krwawień, zwłaszcza w przypadku nowotworów zlokalizowanych w przewodzie pokarmowym i układzie moczowo-płciowym. W takim przypadku rekomendowane jest podawanie heparyny drobnocząsteczkowej w postaci zastrzyków.

– Inną kwestią jest leczenie pacjentów bezobjawowych, których obecnie w onkologii jest dość duży odsetek. W ich przypadku większe korzyści osiągane są z terapii lekami doustnymi. Podobnie jest w leczeniu długoterminowym. Pamiętajmy, że pacjenci z aktywną chorobą nowotworową po zatorowości płucnej lub zakrzepicy żył powinni cały czas przyjmować leki przeciwzakrzepowe. Dotyczy to pacjentów z chorobą przerzutową oraz tych, którzy nie uzyskali całkowitej remisji. Oni praktycznie do końca życia powinni stosować preparaty antykoagulacyjne - stwierdził specjalista.

I dodał, że dokładnie takie same zalecenia są ujęte przez niedawno opublikowane wytyczne Europejskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ang. European Society for Medical Oncology, ESMO). Badacz wspomniał przy tej okazji o projekcie SERENITY w grancie HORIZON, realizowanym w ramach budżetu Unii Europejskiej w partnerstwie z Wielką Brytanią. Dr hab. Sebastian Szmit jest współautorem i współwykonawcą tego projektu. Dotyczy on efektywności i bezpieczeństwa leczenia przeciwzakrzepowego u chorych z zaawansowaną chorobą nowotworową, zwłaszcza w ostatnim okresie życia pacjenta, kiedy priorytety terapeutyczne mogą być nieco inne. Ostateczne wyniki tych badań będą znane za ok. 5 lat.

Chorzy onkologiczni są szczególną grupą pacjentów

Dr hab. Szmit zaznaczył, że nadal nie ma ugruntowanych zaleceń w pierwotnej profilaktyce przeciwzakrzepowej, zarówno w onkologii, jak i hematologii. Jedyny obszar, w którym są one dość dobrze określone, to szpiczak mnogi, w którym istotne miejsce mają heparyny drobnocząsteczkowe. Jednocześnie wytyczne ESC wskazują, że antykoagulacja jest ogromnie ważna u pacjenta onkologicznego, bo ryzyko prozakrzepowe wynika z samej obecności choroby nowotworowej. Dotyczy to zwłaszcza chorych z migotaniem przedsionków zagrożonych udarem mózgu.

– Jeżeli w klasycznej punktacji CHA2DS2-VASc score, stosowanej przez kardiologów, pacjent z populacji ogólnej ma 0 punktów, to nie istnieją wskazania do antykoagulacji. Skala ta nie uwzględnia jednak choroby nowotworowej, więc nawet przy takim samym wyniku tej skali u pacjenta onkologicznego można rozważyć antykoagulację — dowodził dr hab. Szmit.

Choroba nowotworowa jest czynnikiem prozakrzepowym

Do tej samej kwestii odniósł się dr Chris Plummer w wykładzie na temat postępowania w zaburzeniach rytmu serca u pacjentów z chorobą nowotworową (Atrial and Ventricular Arrhythmia Management in Cancer Patients). Badacz podkreślił, że pacjenci onkologiczni z CHA2DS2-VASc score 0 również doświadczają udarów mózgu, bo mają problem zakrzepowy związany z chorobą nowotworową.

W dalszej części swojego pierwszego wykładu dr hab. Szmit omówił korzyści wynikające ze stosowania leków doustnych, zwłaszcza nowej generacji, u pacjentów onkologicznych z migotaniem przedsionków. Podkreślił, że nadal jest też miejsce dla antagonistów witaminy K, m.in. u chorych ze stenozą mitralną lub metalowymi zastawkami. Heparyny drobnocząsteczkowe powinny być wykorzystywane w sytuacji, gdy są przeciwwskazania do stosowania nowych doustnych leków przeciwzakrzepowych lub w ogóle antykoagulacji doustnej.

ZOBACZ TAKŻE: Ryzyko sercowo-naczyniowe u pacjentów onkologicznych może zmieniać się dynamicznie

Mężczyźni z rakiem prostaty leczeni hormonalnie częściej doświadczają udarów mózgu i zawałów serca

W sesji poświęconej problemom kardioonkologicznym w określonych chorobach nowotworowych (Cardio-Oncology for Specific Cancers), prowadzonej przez dr Rię David, dr hab. Sebastian Szmit mówił o raku prostaty oraz ostrych i przewlekłych białaczkach. Poza tym omówione zostały też: rak płuca (prof. Alex Lyon), szpiczak i amyloidoza serca (prof. Ashutosh Wechalekar) i rak piersi (prof. Susan Dent).

Polski naukowiec podkreślił, że na raka prostaty zapadają przede wszystkim starsi mężczyźni, co sprawia, że jest to grupa, która ze względu na wiek jest często obciążona przez choroby sercowo-naczyniowe.

– W związku z tym u pacjentów podczas stosowania deprywacji androgenowej, czyli terapii hormonalnej, prowadzącej do zmniejszenia stężenia testosteronu w surowicy krwi, w pierwszej linii leczenia należy spodziewać się dwóch typów powikłań: niewydolności serca i chorób związanych z miażdżycą, czyli udarów mózgu i zawałów serca — stwierdził specjalista.

Dowodzą tego badania populacji szwedzkiej, z których wynika, że mężczyźni z rakiem prostaty, otrzymując deprywację androgenową, częściej doświadczają udarów mózgu i zawałów serca. Metaanalizy wskazują, że tego typu terapia powoduje zwiększoną zapadalność na choroby sercowo-naczyniowe oraz śmiertelność z tego powodu. Pytanie, czy lepiej jest stosować agonistę czy antagonistę GnRH, czyli gonadoliberyny, czyli hormonu odpowiedzialnego za produkcję testosteronu.

Znaczenie współpracy kardiologów z onkologami

– Wytyczne sugerują, że antagonista GnRH jest bezpieczniejszy, co potwierdzają badania kliniczne w uroonkologii, ale są to badania nakierowane przede wszystkim na skuteczność leczenia, w których bezpieczeństwo kardiologiczne jest drugorzędowym celem obserwacji. W 2021 roku zakończyło się badanie PRONOUNCE, porównujące terapię agonistą i antagonistą GnRH w raku prostaty w sposób prospektywny, w którym punktem pierwszorzędowym było bezpieczeństwo kardiologiczne. Ku zaskoczeniu wszystkich w tej obserwacji nie było żadnej różnicy między tymi dwoma grupami leków. Wyjaśnienie jest bardzo proste. Tym razem kardiolodzy skupili się na kontroli czynników ryzyka, czyli leczeniu m.in. nadciśnienia tętniczego, cukrzycy czy hipercholesterolemii i stosowali leki zapobiegające progresji miażdżycy. W ten sposób zredukowano ryzyko związane ze stosowaniem terapii do tego stopnia, że nie było różnic między tymi lekami. Dowodzi to znaczenia współpracy kardiologów z onkologami i skuteczności kardioonkologii — zauważył dr hab. Szmit.

W drugiej linii leczenia, mimo że są w niej dostępne bardziej nowoczesne i efektywne leki (abirateron i enzalutamid), bezpieczeństwo kardiologiczne wcale nie jest większe. Często to właśnie kolejna linia terapeutyczna daje więcej powikłań sercowo-naczyniowych.

– Metaanalizy z badań klinicznych wskazują, że oba wymienione leki są związane z istotnym ryzykiem rozwoju nadciśnienia tętniczego, przy czym silniej na rozwój powikłań kardiologicznych wpływa abirateron. Istnieją dane potwierdzające, że więcej jest hospitalizacji kardiologicznych u chorych przyjmujących ten lek. Co więcej, jeśli pacjent leczony abirateronem ma więcej czynników ryzyka sercowo-naczyniowego, to jego całkowite przeżycie jest też krótsze — tłumaczył naukowiec.

Klasyczne leki sercowo-naczyniowe polepszają rokowanie

Dr hab. Szmit odwołał się do polskiej pracy swojego doktoranta Michała Wilka, który stratyfikował ryzyko sercowo-naczyniowe poprzez pomiar D-dimerów, NT-proBNP i troponiny u pacjentów geriatrycznych. Okazało się, że im więcej jest czynników ryzyka rozwoju chorób kardiologicznych, tym rokowanie u chorych leczonych abirateronem jest gorsze.

– Dowodzi to, że biomarkery sercowe mogą być niezależnym punktem w stratyfikacji całkowitego przeżycia. Tymczasem onkolodzy nie mają czasu na ich oznaczanie, a czasem naprawdę warto — podsumował naukowiec.

I stwierdził, że jeszcze ciekawsze wyniki dała druga polska praca. Dowodzi ona, że nawet jeśli pacjent dostaje abirateron, ale ma dobrze leczone nadciśnienie tętnicze i chorobę niedokrwienną serca, to wcale nie musi mieć gorszego rokowania, zwłaszcza jeżeli przyjmuje inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE-inhibitory) lub sartany.

– Według naszych doświadczeń, rokowanie — określone czasem do niepowodzenia leczenia, czyli przerwania terapii z powodu toksyczności lub progresji choroby nowotworowej — było lepsze u tych pacjentów, którzy przyjmowali klasyczne leki kardiologiczne. Dzięki temu redukowane było ryzyko kardiotoksyczności, a leki kardiologiczne prawdopodobnie mogą mieć też wpływ na przebieg choroby nowotworowej. Na świecie prowadzone są już podobne badania. Efekt ten nie jest długoterminowy, ale w aspekcie kilku miesięcy, kiedy stosuje się terapię onkologiczną, pacjenci kardiologiczni mogą mieć nie gorsze, ale istotnie lepsze rokowanie. Istnieją na to dowody — zauważył dr hab. Szmit.

Kardiotoksyczność leków w przewlekłej białaczce limfocytowej

Przewlekła białaczka limfocytowa, podobnie jak rak prostaty, jest rozpoznawana najczęściej u osób starszych, którzy również ze względu na wiek są często obciążeni chorobami kardiologicznymi. Tym samym należą oni do grupy wysokiego i bardzo wysokiego ryzyka, ponieważ często oprócz nadciśnienia czy cukrzycy mają też m.in. chorobę wieńcową czy niewydolność serca. W tej grupie pacjentów stosowane są inhibitory kinazy tyrozynowej Brutona, które dodatkowo wpływają na układ sercowo-naczyniowy. Najdłużej na rynku jest ibrutynib, który zwiększa ryzyko rozwoju nadciśnienia tętniczego, migotania przedsionków, komorowych zaburzeń rytmu serca, a także niewydolności serca.

Zgodnie z obowiązującymi wytycznymi, pacjenci ci podczas każdej wizyty powinni mieć ocenioną miarowość rytmu serca, zmierzone ciśnienie tętnicze, a dodatkowo zlecone pomiary domowe. Warto zapytać chorego, czy ma objawowe migotanie przedsionków, czyli odczuwa, że serce bije mu niemiarowo. Poza tym przed rozpoczęciem terapii u pacjentów należy wyjściowo wykonać screening w kierunku migotania przedsionków, a w grupie wysokiego ryzyka również echokardiografię.

Kiedy konieczna jest modyfikacja terapii?

– Niestety, zdarzają się sytuacje, że z powodów kardiologicznych lekarze muszą odstawiać leczenie albo zredukować dawkę, więc wszystkie działania specjalistów powinny skupić się na kontroli chorób towarzyszących i czynników ryzyka sercowo-naczyniowego, żeby nie dopuścić do objawowej niewydolności serca albo groźnych zaburzeń rytmu serca — stwierdził dr hab. Szmit. Jednocześnie ekspert przedstawił rodzimy dokument opublikowany w styczniu br. w „Acta Haematologica Polonica”, którego był autorem wspólnie z: prof. Iwoną Hus, prof. Krzysztofem Giannopoulosem, prof. Krzysztofem Jamroziakiem i prof. Tadeuszem Robakiem. Podkreślał on znaczenie prewencji sercowo-naczyniowej w przewlekłej białaczce limfocytowej.

– Alternatywą dla ibrutynibu jest akalubrytynib i zanubrutynib. Nowsze leki w badaniach klinicznych zwykle wstępnie wykazują wyższy profil bezpieczeństwa, ale pamiętajmy, że tego typu obserwacje to nie jest real-world data (ang.). Przede wszystkim dlatego, że rekrutowani są do nich pacjenci nieobciążeni kardiologicznie, więc w przyszłości będą potrzebne dane z codziennej praktyki — zaznaczył ekspert.

Powikłania leczenia przewlekłej białaczki szpikowej

W drugiej części wykładu dr hab. Szmit omówił przewlekłą białaczkę szpikową, w której dostępne jest leczenie celowane.

– W pierwszej linii stosowany jest imatynib, lek stosunkowo bezpieczny kardiologicznie, ale w drugiej linii mamy już nilotynib i dazatynib. Wszystkie wymienione preparaty należą do grupy inhibitorów kinaz tyrozynowych i działają na szlak BCR/ABL. Mimo to różnią się od siebie na wielu poziomach. Nilotynib częściej powoduje hipercholesterolemię i hiperglikemię, czyli wpływa na powikłania związane z miażdżycą, co zwiększa ryzyko zawałów serca, udarów mózgu czy ostrego niedokrwienia kończyn. Z kolei podawanie dazatynibu wpływa na niewydolność serca, wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy czy nadciśnienie płucne — tłumaczył specjalista.

I podkreślił, że w trzeciej linii leczenia stosowany jest ponatynib, który może powodować wszystkie wymienione powikłania.

– Często zdarza się, że lek nowszy, o szerszym spektrum działania, skuteczniejszy, powoduje więcej powikłań kardiologicznych — stwierdził.

Jakie badania wykonać przed włączeniem kolejnych linii?

Z tego względu konieczna jest personalizacja postępowania terapeutycznego.

– Po pierwsze, kwalifikując pacjentów do leczenia drugiej linii, należy wyjściowo wykonać pomiar ciśnienia tętniczego, EKG i lipidogram, ale też sprawdzić czy mają cukrzycę, a jeżeli tak, to jak jest ona kontrolowana. Dotyczy to zwłaszcza sytuacji, jeżeli rozważany jest nilotynib w drugiej linii leczenia lub ponatynib — w trzeciej. W przypadku włączenia dazatynibu konieczne jest dodatkowo wykonanie wyjściowej echokardiografii. Ważna jest też obserwacja pacjenta podczas leczenia. Jeżeli wystąpią nowe objawy, zwłaszcza duszność czy wysięk w jamach opłucnowych, należy powtórzyć echokardiografię. Niezależnie od objawów u chorych wysokiego ryzyka warto rozważać to badanie co 3 miesiące — skonkludował ekspert.

Jednocześnie zaznaczył, że dazatynib blokuje rodzinę kinaz c-Src, co może indukować tętnicze nadciśnienie płucne, na co wskazują dane z Francji i Stanów Zjednoczonych.

– Taka postać nadciśnienia płucnego występuje, rzadko, ale jest to bardzo poważne powikłanie. Niestety, w wielu przypadkach nie udaje się go wyleczyć, dlatego należy jak najszybciej je rozpoznać i zmienić rodzaj terapii — stwierdził dr hab. Szmit.

Ważne jest monitorowanie pacjenta w trakcie i po chemioterapii

W przypadku ostrych białaczek kluczowym elementem leczenia są antracykliny. Dr hab. Sebastian Szmit omówił zarówno monitorowanie pacjenta podczas ich stosowania, jak i po zakończeniu tego typu chemioterapii. Podkreślił przy tym, że mimo iż rokowanie odległe może być bardzo korzystne, często elementem leczenia ostrych białaczek jest przeszczep szpiku. Wskazał tutaj na algorytmy oceny pacjenta przed przeszczepieniem szpiku.

– W Instytucie Hematologii i Transplantologii prowadzimy badanie statutowe, które jest dedykowane pacjentom kwalifikowanym do przeszczepienia szpiku. Niebawem będę mógł przedstawić jego wyniki. Jednocześnie z Narodowym Instytutem Onkologii i dr Anną Borowiec rozpoczynamy akademickie badanie kliniczne EMPACT z wykorzystaniem flozyn jako czynnika prewencji kardiotoksyczności związanej z terapią antracyklinami — podsumował dr hab. Szmit.

ZOBACZ TAKŻE: Jak zmniejszyć ryzyko kardiotoksyczności po terapii przeciwnowotworowej