Cukrzyca monogenowa wynika z defektu jednego genu. Jedne jej formy są dziedziczone autosomalnie dominująco, inne autosomalnie recesywnie, a pewne mutacje występują incydentalnie, po raz pierwszy w danej rodzinie.

Cukrzyca monogenowa wynika z defektu jednego genu. Jedne jej formy są dziedziczone autosomalnie dominująco, inne autosomalnie recesywnie, a pewne mutacje występują incydentalnie, po raz pierwszy w danej rodzinie.

Projekt realizowany w kierowanej przez prof. Wojciecha Młynarskiego Klinice Pediatrii, Onkologii, Hematologii i Diabetologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi, na bazie Ogólnopolskiego Rejestru Cukrzycy Wieku Rozwojowego, ma kilka celów. Pierwszym jest wprowadzenie przez wszystkie ośrodki diabetologiczne Narodowego Rejestru Cukrzyc Monogenowych, drugim — zbadanie znanych i nieznanych genów związanych z patogenezą cukrzycy monogenowej. Trzeci cel to skatalogowanie cech klinicznych pacjentów z tą cukrzycą, a czwarty to włączenie tej wiedzy do algorytmów diagnostyki różnicowej i leczenia oraz do programu edukacji specjalistów. Projekt TEAM — Ogólnopolski Rejestr Cukrzycy Monogenowej był jednym z wyróżnionych w konkursie Złoty Skalpel 2013.Pasjonująca i trudna ścieżka odkrywcówBadania genetyczne przypominają mozolne wybieranie ziaren maku z popiołu. Nieco bardziej metodyczne, bo oparte na prawdopodobieństwie, choć żmudne jest poznawanie dzięki tym badaniom molekularnego podłoża fenotypów cukrzycy. Jest ono zarazem niemal magiczne, bo otwiera zamknięte dotąd furtki, wiodące do tworzenia leków celowanych, precyzyjnej diagnostyki różnicowej cukrzycy i adekwatnego leczenia jej form, być może nawet dramatycznie źle rokującego zespołu Wolframa. W Polsce badania genetyczne wszystkich genów związanych z cukrzycą są wykonywane w Klinice Pediatrii, Onkologii, Hematologii i Diabetologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi na podstawie wspólnej bazy danych. W Krakowie zespół prof. Macieja Małeckiego (który niedawno otworzył bardzo zaawansowane technologicznie laboratorium badań genetycznych) odpowiada za leczenie osób dorosłych, ośrodek prof. Wojciecha Młynarskiego — za leczenie dzieci. „W laboratorium łódzkim zdiagnozowano już ok. 1 tys. pacjentów” — podsumowuje prof. Młynarski, koordynator projektu. Najpierw na podstawie danych klinicznych otrzymanych z ośrodków diabetologicznych w Polsce wyszukuje się pacjentów o nietypowym przebiegu cukrzycy. Wytypowanych bada się zgodnie z fenotypem choroby. U tych, u których nie wykryto mutacji w znanych genach odpowiadających za wystąpienie cukrzycy, poszukuje się innych genów, mogących mieć z nią związek. U dzieci z łagodnym przebiegiem cukrzycy, o małym zapotrzebowaniu dobowym na insulinę, poszukuje się zaburzeń struktury i funkcji genu glukokinazy (GCK). Z kolei u tych, u których cukrzyca rozpoczęła się w pierwszych 6-12. miesiącach życia, śledzi się obecność mutacji w genach KCNJ11, ABCC, INS oraz typuje geny-kandydatów. Podłoża molekularnego choroby poszukuje się też u dzieci z nietypowym profilem immunologicznym, ze znaczną insulinoopornością lub cukrzycą w przebiegu zespołów innych zaburzeń bądź wad. Fenomen odmiany monogenowej„Diagnostyka monogenowych form cukrzycy stała się możliwa niedawno, dzięki genetyce — podkreśla prof. Młynarski. — Według szacunków, odmiana monogenowa stanowi 2-10 proc. wszystkich przypadków cukrzycy. Dotąd błędnie jest rozpoznawana jako typ 1 lub 2 i leczona nieoptymalnie. Przypadków cukrzycy monogenowej wśród 2 mln Polaków chorych na cukrzycę jest zapewne kilkadziesiąt tysięcy”. Myli się ją przede wszystkim z cukrzycą typu 1. Gdy jakaś choroba u dziecka zaczyna się od objawów cukrzycy, a po kilku latach dochodzi u niego do utraty wzroku, słuchu, zaś w wieku dwudziestu kilku lat pacjent umiera z powodu uszkodzenia mózgu, to przyczyną nie jest cukrzyca typu 1, tylko zespół Wolframa. „Klinicyści powinni wiedzieć, że cukrzyca monogenowa występuje czasem w innych zespołach chorobowych i do jej obrazu należą czasem inne grupy objawów niż te związane z cukrzycą, np. nefrologiczne czy neurologiczne — przestrzega prof. Młynarski. — W organizmie bowiem dany gen może pełnić zarówno funkcję w komórkach beta trzustki, jak i w innej tkance, np. w mózgu, gdzie jego mutacja może doprowadzić np. do padaczki”. „Rozpoznanie cukrzycy monogenowej dostarcza nam trzech informacji — kontynuuje wyjaśnienia prof. Młynarski. — Po pierwsze, że w danej rodzinie jest defekt genetyczny, co pozwala nam udzielić porady na temat prawdopodobieństwa wystąpienia tego defektu u kolejnego dziecka tych samych rodziców. Drugą informację stanowią dane do diagnozy prenatalnej. Pewne defekty genetyczne ze spektrum patogenezy cukrzycy można wyleczyć jedynie przeszczepieniem szpiku w pierwszym roku życia (np. zespół IPEX). Przed narodzinami dziecka z rozpoznanym defektem możemy uprzedzić ośrodek przeszczepowy we Wrocławiu o potrzebie przeprowadzenia tego zabiegu. Choć nie wykonuje się go tuż po porodzie, to zyskujemy czas potrzebny na znalezienie i przygotowanie często niespokrewnionego dawcy. To są na szczęście pojedyncze przypadki, ale daje nam to możliwość wyprzedzenia faktów. Na świecie jest niewiele ośrodków (w tym wrocławski), które wykonują takie zabiegi. Tak więc dzięki rozpoznaniu cukrzycy monogenowej mamy poradnictwo genetyczne i terapię wyprzedzającą oraz trzecią cenną rzecz — możemy dziecko leczyć tabletkami, a nie insuliną, ponieważ ta forma cukrzycy dotyczy mutacji w tzw. kanale potasowym. To wiele zmienia w komforcie życia pacjenta. Pacjent ma cukrzycę, ale dzięki leczeniu pochodnymi sulfonylomocznika (tabletkami), uzyska lepsze jej wyrównanie, jest to bowiem leczenie przyczynowe. Potrafimy nie tylko diagnozować, ale też leczyć niektóre z zespołów wywołanych defektem genetycznym, gdy poza cukrzycą występują ciężkie objawy nefrologiczne, jak niewydolność czy torbiele nerek, a w przypadku innego defektu — utrata wzroku”.Badania na skalę międzynarodowąJak zapewnia prof. Młynarski, polski ośrodek jest jednym z kilku na świecie, które są w stanie przeprowadzić badania kliniczne nad zespołem Wolframa. W fazie zaawansowanego projektu są badania koordynowane przez ośrodek w Łodzi, a prowadzone w Waszyngtonie (USA) i Birmingham (Wielka Brytania), ze zdefiniowaną grupą pacjentów ze zdiagnozowanym defektem genetycznym odpowiedzialnym za ten zespół, z bazą danych z tych trzech krajów i pięcioma pacjentami z każdego z nich. Zainteresowana udzieleniem wsparcia dla tych badań jest amerykańska Juvenile Diabetes Research Foundation. Nie wiadomo, czy w efekcie wspólnych badań, będących na razie na pierwszym etapie, pacjenci zyskają szansę na wyleczenie czy na zahamowanie choroby.U dzieci najczęściej występującą jest cukrzyca typu 1, następne w częstości są cukrzyce monogenowe, a dalej cukrzyca związana z mukowiscydozą albo cukrzyca typu 2. „Mutacje genów odpowiedzialnych za cukrzycę monogenową regulują funkcję komórek beta i defekty wytwarzania insuliny lub odpowiadają za ciężką insulinooporność, inną niż w cukrzycy typu 2 u dorosłych — tłumaczy profesor Młynarski. — Uszkodzenie receptora dla insuliny upośledza odpowiedź tkanek na insulinę. Cukrzyca typu 2, związana z otyłością, u dzieci prawie nie występuje; w Polsce jest prawdopodobnie ok. 30 takich pacjentów. Monogenowe defekty genetyczne powodujące insulinooporność zdiagnozowaliśmy dotąd u około 20 dzieci”.Proces dochodzenia do diagnozyJak przedstawia się pakiet badań właściwych dla fenotypu choroby? „Wiedząc, że jest dwadzieścia kilka genów odpowiadających za cukrzycę monogenową, powinniśmy zbadać je wszystkie — wyjaśnia prof. Młynarski. — By ograniczyć koszty, geny bada się w malejącej kolejności prawdopodobieństwa. U dziecka, które od pierwszych tygodni życia jest chore na cukrzycę, badamy w pierwszej kolejności kanał potasowy. U tego z dodatnim wywiadem rodzinnym i z cukrzycą o łagodnym przebiegu badamy gen glukokinazy. Jeśli pacjent z cukrzycą miał już jako dziecko uszkodzony wzrok, najpierw szukamy u niego genów odpowiedzialnych za zespół Wolframa. Gdy ma cukrzycę i uszkodzone nerki — badamy odpowiadającą za to część genów MODY”. W tym kontekście nie do przecenienia jest zebranie dobrego wywiadu klinicznego. Wiedząc, czy w rodzinie występowała cukrzyca, w jakim wieku dziecko na nią zachorowało, jak choroba przebiegała, jakie były schorzenia współistniejące — można ocenić, czy warto u niego w ogóle wykonywać badania genetyczne i które w pierwszej kolejności, czy szukać w jego krwi przeciwciał przeciwko komórkom beta. Wszystko to pozwala odróżnić cukrzycę typu 1 od monogenowej.Prognozowanie przebiegu choroby