Rak piersi i jajnika: mutacje w genach BRCA można odziedziczyć także po ojcu. “Nie można pomijać mężczyzn w diagnostyce genetycznej”

W ramach wrześniowego cyklu debat, organizowanych przez redakcję „Pulsu Medycyny”, odbyło się spotkanie pt. „Kobiece nowotwory zapisane w genach”. Zaproszeni eksperci dyskutowali o nowotworach ginekologicznych i nowotworach piersi, ze szczególnym uwzględnieniem predyspozycji genetycznych do ich rozwoju.

W debacie prowadzonej przez red. Monikę Majewską, udział wzięli:

• Dr n. med. Anna Dańska-Bidzińska, Oddział Ginekologii Onkologicznej, II Katedra i Klinika Położnictwa i Ginekologii Szpitala Klinicznego im. ks. Anny Mazowieckiej w Warszawie
• Barbara Górska, prezes Stowarzyszenia Niebieski Motyl
• Dr n. med. Agnieszka Jagiełło-Gruszfeld, kierownik Oddziału Zachowawczego w Klinice Nowotworów Piersi i Chirurgii Rekonstrukcyjnej Narodowego Instytutu Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie - Państwowego Instytutu Badawczego w Warszawie
• Dr hab. n. med. Artur Kowalik, prof. UJK, kierownik Zakładu Diagnostyki Molekularnej w Świętokrzyskim Centrum Onkologii
• Dr hab. n. med. Andrzej Nowakowski, prof. NIO-PIB, kierownik Centralnego Ośrodka Koordynującego Program Profilaktyki Raka Szyjki Macicy w Polsce, kierownik Poradni Profilaktyki Raka Szyjki Macicy w Zakładzie Profilaktyki Nowotworów Narodowego Instytutu Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie - Państwowego Instytutu Badawczego w Warszawie
• Dr hab. n. med. Grzegorz Panek, prof. CMKP, kierownik Kliniki Ginekologii i Ginekologii Onkologicznej Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego, konsultant wojewódzki w dziedzinie ginekologii onkologicznej

Termin debaty nie był przypadkowy, ponieważ wrzesień to Miesiąc Świadomości Nowotworów Ginekologicznych. Następujący po nim październik to z kolei Miesiąc Świadomości Raka Piersi, który - według danych Krajowego Rejestru Nowotworów - jest najczęstszym nowotworem u kobiet w naszym kraju.

Rak piersi coraz częstszy u młodszych kobiet

W Polsce co roku odnotowuje się ok. 20 tys. nowych przypadków zachorowań na raka piersi i ok. 5 tys. zgonów z jego powodu. Nowotwór ten zwykle występuje u kobiet po 50. roku życia, ale w ostatnich latach obserwuje się zwiększenie liczby zachorowań w młodszych grupach wiekowych. Szacuje się, że obecnie już 1/3 chorych to kobiety młode.

Dr n. med. Agnieszka Jagiełło-Gruszfeld zwróciła uwagę, że wzrost przypadków zachorowań na raka piersi wśród kobiet przed 50. rokiem życia jest trendem ogólnoświatowym, a jako jedną z przyczyn takiego stanu wymieniła styl życia.

– Coraz więcej młodych kobiet choruje na otyłość, co sprzyja zachorowaniu na raka piersi. Nie bez znaczenia jest także nadużywanie alkoholu wśród kobiet między 30. a 40. rokiem życia. Alkohol, który jest dla nich często sposobem na odprężenie się po intensywnej pracy, może doprowadzić do zaburzeń metabolizmu estrogenu w wątrobie, co wiąże się z wyższym ryzykiem zachorowania na raka piersi.

W rozwoju tego nowotworu znaczenie mają także czynniki reproduktywne:

– Coraz więcej młodych kobiet choruje na otyłość, co sprzyja rozwojowi raka piersi. Nie bez znaczenia jest także nadużywanie alkoholu wśród kobiet między 30. a 40. rokiem życia. Alkohol, który jest dla nich często sposobem na odprężenie się po intensywnej pracy, może doprowadzić do zaburzeń metabolizmu estrogenu w wątrobie, co wiąże się z wyższym ryzykiem zachorowania na raka piersi — wskazała onkolożka.

W rozwoju tego nowotworu znaczenie mają także czynniki reproduktywne.

– Coraz częściej kobiety decydują się na urodzenie dziecka w późniejszym wieku. Posiadają też coraz mniej dzieci. Z kolei część kobiet, które zostały matkami, karmi piersią krótko lub w ogóle, co również jest czynnikiem ryzyka. Poza tym obserwuje się tendencję do wczesnego wystąpienia pierwszej miesiączki i do dłużej trwających cykli miesięcznych w całym życiu, co też sprzyja zachorowaniu na raka piersi przed menopauzą — wyjaśniła specjalistka.

Znaczenie predyspozycji genetycznych

Dr Agnieszka Jagiełło-Gruszfeld zwróciła uwagę na istotny czynnik, zwiększający ryzyko rozwoju raka piersi, jakim są uwarunkowania genetyczne. Dziedziczna predyspozycja do zachorowania na raka piersi najczęściej spowodowana jest mutacjami w genach BRCA1 i BRCA2 (ryzyko zachorowania wynosi ok. 60-80 proc.), choć rolę odgrywają także inne mutacje – zwłaszcza w genie PALB2 i CHEK2.

– Szacuje się, że w Polsce ok. 5 proc. kobiet, które chorują na raka piersi, posiada mutacje w genie BRCA1 lub BRCA2. Jednak dane te są najprawdopodobniej zaniżone i w rzeczywistości odsetek ten wynosi 10 proc. lub więcej – powiedziała dr Agnieszka Jagiełło-Gruszfeld.

Doprecyzowała, że w Polsce, wykonując badania mutacji w genach BRCA, ocenia się tylko mutacje założycielskie, tzw. słowiańskie. Obecnie stanowią one jednak tylko pewną grupę mutacji w tych genach. U sporej części pacjentek mogą występować także inne nieprawidłowości w genach BRCA.

– Z tego powodu u wszystkich kobiet, u których są wskazania do badania w kierunku nosicielstwa mutacji w genach BRCA, należy zastosować metodę NGS, czyli sekwencjonowanie nowej generacji. Pozwala ona na wykrycie wszystkich patogennych mutacji — wyjaśniła dr Jagiełło-Gruszfeld. Jednak badanie metodą NGS nie jest w Polsce refundowane.

Obciążenie genetyczne a ryzyko raka jajnika

Z mutacjami w genach BRCA nierozerwalnie jest związany także inny kobiecy nowotwór - rak jajnika.

– 25-30 proc. raków jajnika jest związanych z mutacjami genetycznymi – głównie w genach BRCA1 i BRCA2. Ryzyko zachorowania na raka jajnika różni się w zależności od stwierdzonej nieprawidłowości genetycznej. U kobiet będących nosicielkami mutacji genu BRCA1 ryzyko zachorowania na raka jajnika wynosi ok. 40 proc. Natomiast w przypadku mutacji w genie BRCA2 ryzyko to jest niższe i waha się od 12 do 20 proc. – wyjaśniła dr n. med. Anna Dańska-Bidzińska.

W grupie ryzyka znajdują się także kobiety obciążone rodzinnym występowaniem zespołu Lyncha II — choroby genetycznej, która charakteryzuje się zwiększoną skłonnością do zapadania na różne nowotwory.

– W zespole Lyncha II stwierdza się rodzinne występowanie gruczolakoraków różnych narządów — przede wszystkim jelita grubego, a także raka trzonu macicy i jajnika. Szacuje się, że 12 proc. kobiet obciążonych tym zespołem zachoruje na raka jajnika. W tym przypadku nowotwór zwykle rozwija się w młodym wieku i ma dość agresywny przebieg — uściśliła ekspertka.

Kolejnym genem, którego mutacje są związane z wysokim ryzykiem raka jajnika, jest gen PTEN. U jego nosicielek niebezpieczeństwo zachorowania na ten nowotwór wynosi aż 60 proc.

– Wśród innych czynników ryzyka rozwoju raka jajnika można wymienić m.in. bezdzietność, stosowanie terapii hormonalnych, talku czy otyłość, jednak największe znaczenie mają predyspozycje genetyczne – podkreśliła dr Anna Dańska-Bidzińska.

Nosicielami mutacji w genach BRCA mogą być także mężczyźni

Geny BRCA1 oraz BRCA2 zostały po raz pierwszy opisane w latach 90. XX w.

– Odpowiadają one za syntezę białek biorących udział w naprawie uszkodzonego DNA. U większości osób ten proces działa bardzo sprawnie, u części zaś dochodzi do jego zaburzenia – wyjaśnił dr hab. n. med. Artur Kowalik, prof. UJK.

Ekspert zaznaczył, że nosicielami mutacji genów BRCA mogą być nie tylko kobiety, lecz także mężczyźni. W dodatku mogą oni przekazać je swoim córkom, zwiększając u nich ryzyko zachorowania na nowotwory BRCA-zależne.

– Zdarzało się, że wykrywaliśmy mutację genów BRCA u kobiety, która zachorowała na raka jajnika w wieku 40 lat, ale jej mama nie była nosicielką. Natomiast w trakcie wywiadu rodzinnego okazało się, że ojciec nie żyje z powodu choroby sercowo-naczyniowej (lub innej), a mama ojca w latach 60. zachorowała, „bo miała coś w brzuchu i umarła”. Prawdopodobnie był to rak jajnika. Z dużym prawdopodobieństwem możemy stwierdzić, że ojciec był nosicielem mutacji w genach BRCA, którą odziedziczył po swojej matce, a potem przekazał córce — wytłumaczył dr hab. Artur Kowalik.

– Dlatego mężczyzn nie można pomijać w diagnostyce genetycznej — podkreślił, dodając, że u panów mutacja genu BRCA2 predysponuje do rozwoju raka prostaty. Innym nowotworem BRCA-zależnym jest rak trzustki, dotykający obie płcie.

Poradnictwo genetyczne w Polsce

Dr hab. Artur Kowalik wyjaśnił, że osoby z nowotworami BRCA-zależnymi, a także ich bliscy, powinni zostać objęci opieką w poradni genetycznej.

– Rocznie w Polsce odnotowuje się 3,5 tys. nowych przypadków zachorowań na raka jajnika. Z symulacji wynika, że gdyby każdą chorą i jej rodzinę zbadać w kierunku nosicielstwa mutacji genów BRCA1 i BRCA2, a następnie zastosować działania profilaktyczne lub aktywną obserwację, to w ciągu 5 lat można by zmniejszyć liczbę przypadków tego nowotworu o 30 proc. Jest to wysiłek, który - moim zdaniem - należałoby podjąć. Możemy przerwać zabójczy cykl w rodzinach obciążonych predyspozycjami genetycznymi – przekonywał ekspert.

Zwrócił jednak uwagę, że zlecalność pooperacyjna badania w kierunku nosicielstwa mutacji genów BRCA u kobiet w naszym kraju wynosi jedynie 30 proc., mimo że jest ono refundowane.

– Taka sytuacja nie powinna mieć miejsca. Liczymy, że Krajowa Sieć Onkologiczna uporządkuje tę kwestię, ponieważ ma ona podłoże organizacyjne – powiedział dr hab. Artur Kowalik i zaznaczył, że pacjentki powinny domagać się wykonania takiego badania.

W podobnym tonie wypowiedziała się Barbara Górska:

– Pacjentki powinny być swoimi adwokatami. Jeśli badanie genetyczne nie zostało wykonane w szpitalu, to powinno się walczyć o nie w warunkach ambulatoryjnych – podkreśliła.

Dodała, że świadomość kobiet na temat nosicielstwa mutacji w genach BRCA u mężczyzn jest niewielka:

– Nasze podopieczne często sprawdzają występowanie raka piersi czy raka jajnika w rodzinie tylko w linii żeńskiej, tzn. u swojej matki, babci. Tymczasem wadliwy gen, odpowiedzialny za te nowotwory, może zostać przekazany także np. z ojca na córkę.

Profilaktyczna mastektomia bądź adneksektomia

Pacjentki z mutacjami w genach BRCA oraz te z dziedzicznym rakiem piersi i/lub jajnika mogą poddać się profilaktycznym zabiegom operacyjnym, takim jak mastektomia czy adneksektomia.

– Profilaktyczna mastektomia nie redukuje ryzyka zachorowania na raka piersi w 100 proc., ponieważ wykonuje się ją innymi metodami niż u chorej na ten nowotwór. W niektórych przypadkach nowotwór może rozwinąć się z niewielkich fragmentów gruczołu piersiowego, które pozostają w okolicy skóry, dołu pachowego, ale ryzyko to jest minimalne — wyjaśniła dr Agnieszka Jagiełło-Gruszfeld.

Inaczej wygląda postępowanie u kobiety, która już zachorowała na raka jednej piersi i w momencie podjęcia leczenia chce poddać się profilaktycznej mastektomii zdrowej piersi.

– Większość pacjentek decyduje się na obustronną mastektomię — leczniczą i profilaktyczną — co jest rekomendowane. Inną opcją jest leczenie oszczędzające chorej piersi, polegające na usunięciu guza wraz z węzłem wartowniczym i uzupełniającej radioterapii, która przez ok. 10-15 lat chroni przed nawrotem nowotworu. Natomiast druga, zdrowa pierś zostaje profilaktycznie usunięta — wyjaśniła ekspertka.

Z kolei w przypadku raka jajnika najskuteczniejszą metodą profilaktyczną u kobiet z rodzinnym występowaniem nowotworu lub mutacją genów BRCA jest usunięcie przydatków, czyli jajników i jajowodów.

– Jednak podobnie jak mastektomia, profilaktyczna adneksektomia nie znosi całkowicie powyższego ryzyka zachorowania. Taki zabieg redukuje ryzyko rozwoju raka jajnika o 90-92 proc. Ok. 8 proc. pacjentek zachoruje, pomimo usunięcia przydatków, ale nowotwór rozwinie się na otrzewnej. Jednak wówczas rak jajnika może się pojawić nie wcześniej niż po kilkunastu latach od zabiegu — powiedziała dr Anna Dańska-Bidzińska.

Wskazała, że profilaktyczna adneksektomia proponowana jest wszystkim pacjentkom, które ukończyły 35. rok życia, szczególnie nosicielkom mutacji genu BRCA1. U nosicielek mutacji genu BRCA2 zabieg może być wykonany nieco później.

– Jednak nie każda kobieta decyduje się na taką profilaktyczną operację z obawy przed objawami indukowanymi przez przedwczesną menopauzę, będącą wynikiem operacji. Poza tym nie każdej kobiecie udaje się urodzić dziecko przed 35. rokiem życia. Obrazowo można więc powiedzieć, że część kobiet siedzi na bombie, która w każdej chwili może wybuchnąć – dodała ekspertka.

PRZECZYTAJ TAKŻE: Nie każdy guz jajnika to rak - diagnostyka różnicowa

15 proc. przypadków raka endometrium ma podłoże genetyczne

Kobiety będące nosicielkami zmutowanego genu BRCA są narażone także na rozwój raka endometrium (trzonu macicy). Zasady postępowania diagnostycznego u tej grupy pacjentek wyjaśnił dr hab. n. med. Grzegorz Panek, prof. CMKP.

– W badaniu ultrasonograficznym ocenia się szerokość błony śluzowej macicy, szczególnie u kobiet powyżej 30. roku życia. W przypadku podejrzeń zmian rozrostowych można wykonać biopsję - rysową bądź klasyczną. To metody postępowania o dobrej skuteczności diagnostycznej, które można zaproponować tym pacjentkom.

Jednak ok. 15 proc. przypadków rak endometrium ma podłoże genetyczne. W rozwoju tego nowotworu znaczenie mają przede wszystkim czynniki modyfikowalne, takie jak styl życia.

– Z danych Krajowego Rejestru Nowotworów wynika, że w Polsce każdego roku odnotowuje się 6-6,5 tys. nowych przypadków zachorowań na raka trzonu macicy i przewiduje się, że liczba ta będzie wzrastać, czego przyczyną jest starzenie się populacji kobiet, czynniki środowiskowe, takie jak np. nieprawidłowa dieta – powiedział dr hab. Grzegorz Panek.

Ekspert zawrócił przy tym uwagę na rosnący problemem nadwagi, otyłości oraz cukrzycy, które mają znaczący wpływ na rozwój tego nowotworu:

– U wielu pacjentek z rakiem endometrium obserwuje się tzw. triadę metaboliczną, tj. nadciśnienie tętnicze, cukrzycę i otyłość znacznego stopnia. U kobiet z tymi czynnikami ryzyka zaleca się więc zmianę stylu życia – wskazał specjalista.

Nie genetyka, ale HPV głównym winowajcą raka szyjki macicy

Nowotworem ginekologicznym, w rozwoju którego predyspozycje genetyczne praktycznie nie ogrywają żadnej roli, jest rak szyjki macicy. Jak wyjaśnił dr hab. n. med. Andrzej Nowakowski, prof. NIO-PIB, dotychczas nie zidentyfikowano pojedynczego genu czy zespołu genów, które byłyby odpowiedzialne za ten nowotwór, choć obserwuje się pewne konotacje rodzinne.

Głównym czynnikiem ryzyka rozwoju raka szyjki macicy jest przetrwałe zakażenie wysokoonkogennymi typami wirusa brodawczaka ludzkiego (HPV).

– Wirus HPV jest przenoszony drogą różnego rodzaju kontaktów intymnych. Ocenia się, że rocznie na świecie dochodzi do ok. 300 mln zakażeń, z czego duża część dotyczy osób młodych, rozpoczynających aktywność seksualną. Każdy, kto prowadził lub prowadzi jakąkolwiek aktywność seksualną, znajduje się w grupie ryzyka zakażenia wirusem HPV. Chciałbym przy tym zaznaczyć, że zakażenie tym wirusem nie jest związane z rozwiązłością seksualną — powiedział ginekolog.

W profilaktyce pierwotnej raka szyjki macicy oferowane są szczepienia przeciw HPV, natomiast w profilaktyce wtórnej — badania przesiewowe w kierunku tego nowotworu. W Polsce szczepienia przeciw HPV są refundowane od 1 czerwca 2023 r. dla dziewczynek i chłopców w wieku 12 i 13 lat. Ekspert dodał, że trwają prace nad wprowadzeniem w Polsce testu HPV-DNA do programu wczesnego wykrywania raka szyjki macicy (w miejsce cytologii). Prawdopodobnie nastąpi to w 2024 r.