Bezpośrednie działanie na mięsień serca

Aldosteron jest jednym z czynników odgrywających istotną rolę w patogenezie nadciśnienia tętniczego, zwłaszcza jego cięższych postaci. W badaniu Framingham stwierdzono, że u osób z prawidłowym ciśnieniem tętniczym ryzyko rozwoju nadciśnienia tętniczego jest wyższe u tych, które mają wyższe stężenie aldosteronu. Wykazano również, że u osób bez przebytego zawału mięśnia sercowego i niewydolności serca stężenie aldosteronu korelowało z echokardiograficznymi wykładnikami koncentrycznej przebudowy mięśnia serca.

Stwierdzono, że antagonista aldosteronu — spironolakton — dołączony w małej dawce do innych leków hipotensyjnych korzystnie wpływał na upośledzoną funkcję lewej komory u chorych z nadciśnieniem pierwotnym. Działanie to było niezależne od jego wpływu na ciśnienie krwi i masę lewej komory, co może świadczyć o bezpośrednim oddziaływaniu aldosteronu na mięsień serca.

Gdy trzy leki hipotensyjne to za mało

Zgodnie z obowiązującymi wytycznymi postępowania w nadciśnieniu tętniczym, gdy jest ono niepowikłane, optymalny trójlekowy schemat leczenia powinien zostać oparty na leku hamującym układ renina-angiotensyna, antagoniście wapnia i diuretyku tiazydowym/tiazydopodobnym. Rosnąca liczba danych z badań wskazuje, że u chorych stosujących taki schemat leczenia, u których nadal wartości ciśnienia tętniczego są wyższe od docelowych (oporne nadciśnienie tętnicze), najbardziej skutecznym postępowaniem jest dołączenie antagonisty aldosteronu. 

Dokonano systematycznego przeglądu badań, w których oceniano, czy u chorych z opornym nadciśnieniem tętniczym dołączenie jako czwartego leku hipotensyjnego antagonisty aldosteronu (spironolaktonu lub eplerenonu) będzie związane z istotnym efektem hipotensyjnym. W badaniach, w których obserwowano jedynie chorych stosujących antagonistę aldosteronu (bez grupy kontrolnej), stwierdzono istotne obniżenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego zarówno w pomiarach gabinetowych (o 23/10 mm Hg), jak i w całodobowej rejestracji. 

W czterech badaniach z grupą kontrolną (jedno badanie bez randomizacji) stwierdzono również istotny efekt hipotensyjny zarówno w odniesieniu do pomiarów gabinetowych (o 24/8 mm Hg), jak i całodobowej rejestracji. W analizie badań bez grupy kontrolnej wykazano, że w toku leczenia antagonistą aldosteronu dochodzi do istotnego zwiększenia stężenia potasu i kreatyniny oraz zmniejszenia stężenia sodu i eGFR. Zmiany tych parametrów w badaniach z randomizacją nie osiągnęły istotności statystycznych. Należy zaznaczyć, że w większości badań stosowano spironolakton (na ogół w dawce 25 mg), rzadziej eplerenon (na ogół w dawce 50 mg).

Pierwotny hiperaldosteronizm jest najczęstszą wtórną postacią nadciśnienia tętniczego. Szacuje się, że występuje u 5-17 proc. chorych z nadciśnieniem tętniczym, a jego częstość rośnie wraz z jego ciężkością. W wielu badaniach wykazano, że u chorych z pierwotnym hiperaldosteronizmem stwierdza się bardziej zaawansowane powikłania narządowe niż u chorych na nadciśnienie pierwotne. Jest to spowodowane niekorzystnym wpływem aldosteronu na układ sercowo-naczyniowy, wykraczającym poza oddziaływanie na wysokość ciśnienia, a związanym głównie z wpływem na przebudowę i włóknienie serca oraz naczyń. Rozpoznanie choroby, wdrożenie odpowiedniego leczenia (chirurgiczne usunięcie guza nadnercza lub stosowanie antagonistów aldosteronu) pozwala odwrócić w pewnym stopniu te zmiany. 

Poprawa rokowania u osób z niewydolnością serca

Sekrecja aldosteronu jest również zwiększona w przebiegu niewydolności serca, co przyczynia się do wzmożonej reabsorpcji sodu oraz wody w nerkach i prowadzi do wzrostu wolemii. Jak wcześniej wspomniano, aldosteron wpływa na przerost lewej komory serca i naczyń, może też wykazywać działanie proarytmogenne. W niewydolności serca dochodzi także do upośledzenia czynności śródbłonka, co przyczynia się do rozwoju zmian strukturalnych w układzie naczyniowym. Jak z tego wynika, aldosteron odgrywa istotną rolę w patogenezie niewydolności serca.

Przełomowym badaniem, które pokazało, że korzystne może być zahamowanie wpływu aldosteronu na układ sercowo-naczyniowy u chorych z niewydolnością, było badanie RALES. Wykazano w nim, że zastosowanie antagonisty receptora aldosteronu poprawia rokowanie u tych pacjentów. U chorych przyjmujących spironolakton ryzyko zgonu było o 30 proc. mniejsze, niż u otrzymujących placebo. Obserwowano także zmniejszenie częstości hospitalizacji oraz zwolnienie postępu choroby. Należy też pamiętać, że stosowanie spironolaktonu zapobiega występowaniu hipokaliemii, co może zmniejszać ryzyko zaburzeń rytmu serca. 

Korzystny wpływ blokady receptora aldosteronu w niewydolności serca można częściowo wiązać z zahamowaniem włóknienia w mięśniu sercowym. Wskazuje na to obserwacja, że u chorych z niewydolnością serca wzrasta stężenie aminokońcowego peptydu prokolagenu III we krwi, markera procesu włóknienia — spironolakton powoduje jego obniżenie. Interesujące są też badania, które wykazały, że spironolakton korzystnie modyfikuje funkcję śródbłonka u pacjentów z niewydolnością serca. 

Ciekawe są również wyniki dużego badania TOPCAT, którym objęto ponad 3 tys. pacjentów z niewydolnością serca z zachowaną funkcją skurczową (frakcja wyrzutowa >45 proc.). Stwierdzono, że stosowanie antagonisty aldosteronu w tej grupie chorych związane jest ze zmniejszeniem częstości hospitalizacji z powodu niewydolności serca. 

W najnowszej metaanalizie, którą objęto chorych z upośledzeniem funkcji rozkurczowej serca lub z niewydolnością serca z zachowaną funkcją skurczową, stwierdzono korzystny wpływ stosowania antagonistów aldosteronu na funkcję rozkurczową i markery włóknienia serca. 

Spironolakton korzystnie działa na przepływ wieńcowy

Na uwagę zasługują wyniki badań, w których wykazano, że dołączenie spironolaktonu do leczenia pacjentów z zawałem serca, po przebytej rewaskularyzacji ma korzystniejszy wpływ na przebudowę lewej komory serca w porównaniu z chorymi nieotrzymującymi spironolaktonu. Stwierdzono także wyraźne zmniejszenie wychwytu aldosteronu przez mięsień serca oraz obniżenie stężenia aminokońcowego peptydu prokolagenu III w osoczu. Sugeruje się, że korzystny wpływ blokady receptora aldosteronu mógł być związany z zahamowaniem włóknienia w mięśniu serca. 

Wykazano także korzystne działanie spironolaktonu na przepływ wieńcowy u chorych na cukrzycę. W badaniu EPHESUS zastosowanie innego antagonisty aldosteronu — eplerenonu u chorych z dysfunkcją lewej komory (frakcja wyrzutowa poniżej 40 proc.) we wczesnej fazie zawału serca spowodowało zmniejszenie śmiertelności ogólnej o 15 proc., zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych o 17 proc. oraz nagłych zgonów o 21 proc.

Badane są nowe leki blokujące aldosteron

Badania wskazujące, że niektórzy antagoniści wapnia z grupy dihydropirydynowych mogą charakteryzować się działaniem hamującym na receptory mineralokortykoidowe (aldosteronu) stały się podstawą prac nad nową grupą antagonistów aldosteronu o budowie niesteroidowej. Pierwszym lekiem z tej grupy jest BAY 94-8862 — finerenon, który charakteryzuje się większą selektywnością do receptorów mineralokortykoidowych niż spironolakton, oraz większym powinowactwem do receptorów mineralokortykoidowych niż eplerenon. Prowadzone są również badania na inhibitorami syntazy aldosteronu. 

Istotne miejsce aldosteronu w patogenezie nadciśnienia tętniczego i niewydolności serca oraz korzyści z zastosowania antagonistów aldosteronu nie wyczerpały naszej wiedzy na temat tego hormonu. Trwają obecnie badania nad zastosowaniem antagonistów aldosteronu u chorych z przewlekłą chorobą nerek, co może przyczynić się do poznania nowych właściwości tego hormonu.

dr hab. n. med. Aleksander Prejbisz, prof. dr hab. n. med. Andrzej Januszewicz, Klinika Nadciśnienia Tętniczego Instytutu Kardiologii w Warszawie

 

Warto wiedzieć

Aldosteron - hormon wytwarzany nie tylko w nadnerczach

Aldosteron został scharakteryzowany przez Simpsona i Taita ponad 60 lat temu. Przez kolejne dekady uważano, że rola tego hormonu ogranicza się do regulacji objętości wewnątrznaczyniowej i gospodarki sodowo-potasowej. Na przestrzeni ostatnich lat dokonał się istotny postęp w poznaniu nowych właściwości biologicznych aldosteronu. W zasadniczy sposób zmieniło się dotychczasowe zapatrywanie na patofizjologiczne znaczenie tego hormonu. Wykazano, że aldosteron wytwarzany jest także poza nadnerczami, a także stwierdzono obecność receptorów dla aldosteronu poza obrębem nerek — w sercu, w naczyniach i w mózgu.