Skuteczne zastosowanie inhibitorów BRAF i MEK w czerniaku z zajęciem OUN [PRZYPADEK KLINICZNY]

Obecnie podstawę postępowania terapeutycznego stanowi leczenie systemowe, ale w zależności od indywidualnej sytuacji klinicznej zastosowanie mogą mieć: radioterapia, leczenie chirurgiczne i/lub leczenie objawowe.¹

Poniżej omawiam przypadek pacjenta z rozsiewem czerniaka do OUN, u którego początkowo zastosowano immunoterapię niwolumabem, a następnie, po niepowodzeniu tego leczenia, uzyskano wielomiesięczne przeżycie w efekcie użycia terapii celowanej enkorafenibem z binimetynibem.

Historia choroby, leczenia chirurgicznego i progresji zmian

W czerwcu 2019 r. u 70-letniego mężczyzny usunięto podejrzane znamię barwnikowe zlokalizowane na skórze prawej łopatki. W badaniu histopatologicznym ustalono rozpoznanie czerniaka typu powierzchownie szerzącego się z owrzodzeniem na powierzchni, w stadium zaawansowania pT3b (grubość nacieku według Breslow 3 mm, skąpe nacieki limfoidalne u podstawy zmiany, brak cech regresji, nie stwierdzono cech inwazji naczyń i nerwów).

Następnie w sierpniu 2019 r. poszerzono marginesy biopsji wycinającej i przeprowadzono limfadenektomię pachową prawostronną. Znaleziono 30 węzłów chłonnych, w 9 z nich potwierdzono obecność przerzutów czerniaka; zaawansowanie choroby ustalono na stopień IIIC (pT3b pN3b). Pacjent pozostawał pod opieką poradni onkologicznej.

W styczniu 2021 r. w trakcie rutynowej kontroli obrazowej (badanie tomografii komputerowej) postawiono podejrzenie wznowy nowotworu. Podmiotowo i przedmiotowo pacjent nie prezentował cech progresji choroby, w badaniu neurologicznym nie znaleziono odchyleń. Wykonane badanie rezonansu magnetycznego głowy potwierdziło obecność jednej zmiany przerzutowej w prawym płacie ciemieniowym o wymiarach 26 x 24 mm, otoczonej niewielką strefą obrzęku. W badaniu pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) wykluczono zajęcie pozostałych narządów.

Radioterapia i terapia niwolumabem nie powstrzymały przerzutów

W kwietniu 2022 r. 73-letniego wówczas chorego w pierwszej kolejności skonsultowano z radioterapeutą. Zakwalifikowany do radioterapii stereotaktycznej, otrzymał zaplanowaną dawkę 18 Gy. Następnie pacjenta skierowano do Oddziału Klinicznego Onkologii Klinicznej i Doświadczalnej Szpitala Klinicznego Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu w celu rozpoczęcia leczenia systemowego.

W ramach szeregu badań niezbędnych przy kwalifikacji oznaczono status mutacji BRAF, zaś w badaniu molekularnym wykazano obecność mutacji V600E. Stwierdzono podwyższoną aktywność dehydrogenazy mleczanowej (LDH) — 442 U/I (N: 135-214 U/I), a także wykonano badanie tomografii komputerowej. Nadal nie obserwowano objawów związanych z rozsiewem czerniaka, stan sprawności chorego w chwili rozpoczęcia leczenia oceniono na 1 w skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Wobec spełnienia wszystkich kryteriów, pacjenta zakwalifikowano do immunoterapii niwolumabem. Od 18 marca do 5 sierpnia 2022 r. chory otrzymał 6 cykli immunoterapii, uzyskując stabilizację w badaniu TK. Nie obserwowano powikłań prowadzonego leczenia.

Po 6 miesiącach terapii u chorego pojawiły się okresowe bóle głowy, silniejsze w godzinach porannych. Wykonano kontrolne badanie tomografii komputerowej, które wykazało progresję choroby według kryteriów Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST 1.1) — dwie nowe zmiany przerzutowe w obrębie ośrodkowego układu nerwowego o wymiarach 38 x 17 mm oraz 23 x 9 mm. Chorego ponownie konsultowano z radioterapeutą, jednak z uwagi na lokalizację i wielkość zmian przerzutowych pacjent nie kwalifikował się do radioterapii stereotaktycznej.

Pozytywna odpowiedź na leczenie enkorafenibem z binimetynibem

Wobec szybkiego postępu choroby, mężczyznę niezwłocznie zakwalifikowano do terapii inhibitorem BRAF w połączeniu z inhibitorem MEK. 7 września 2022 r. chory rozpoczął leczenie enkorafenibem z binimetynibem. W pierwszej ocenie obrazowej, wykonanej po 12 tygodniach leczenia, stwierdzono częściową nań odpowiedź, regresję wielkości widocznych zmian w OUN. W kolejnych kontrolnych badaniach obrazowych utrzymywała się odpowiedź w wyniku zastosowanego leczenia, a po 15 miesiącach terapii uzyskano całkowitą odpowiedź według kryteriów RECIST 1.1. Aktywność LDH uległa normalizacji w pierwszej ocenie laboratoryjnej (po 4 tygodniach leczenia) i prawidłowe wartości utrzymują się do chwili obecnej.

Chory kontynuuje terapię enkorafenibem z binimetynibem z dobrą tolerancją, nie wymagał redukcji dawki. Aktualnie oczekuje na kolejne badanie obrazowe, klinicznie nie stwierdza się cech progresji choroby. W chwili obecnej PFS wynosi 18 miesięcy, co znacznie przewyższa mediany PFS uzyskane wśród takich chorych w badaniach klinicznych.

Trudna grupa chorych

Rokowanie pacjentów z zajęciem OUN jest złe, a leczenie tych chorych nadal stanowi niezaspokojoną potrzebę medyczną. Z powodu szybkiego postępu choroby pacjenci z przerzutami do mózgowia są najczęściej wykluczani z uczestnictwa w rejestracyjnych badaniach klinicznych, a wiedzę na temat skuteczności nowych terapii wśród takich populacji czerpiemy zazwyczaj z badań dedykowanych tylko takim chorym.

W badaniu Ebrain-Mel, w którym oceniano skuteczność enkorafenibu z binimetynibem u chorych w stopniu M1d, zarówno bezobjawowych, jak i objawowych², uzyskano odsetek obiektywnych odpowiedzi w obrębie mózgowia na poziomie 64,3 proc. (95 proc. CI 35,1-87,2) oraz medianę czasu wolnego od progresji w obrębie mózgowia 7,1 miesiąca u chorych bezobjawowych i 63,3 proc. (95 proc. CI 30,8-89,1) oraz medianę czasu wolnego od progresji w obrębie mózgowia 9,3 mies. u chorych objawowych. Wyniki te są zgodne z opublikowanymi wcześniej danymi dla innych terapii celowanych.

Prezentowany przypadek pokazuje, jak cenną opcję może stanowić terapia celowana, szczególnie po niepowodzeniu immunoterapii jako terapii pierwszego rzutu.

1. Rutkowski P, Wysocki PJ, Kozak K, i wsp. Expert recommendations on diagnostic-

therapeutic management of melanoma patients. Oncol Clin Pract. 2022;18(2):69-91.

2. Marquez Rodas et al. Streszczenie 1038MO, ESMO 2021.

PRZECZYTAJ TAKŻE: Wartość enkorafenibu z binimetynibem w terapii czerniaka

Czerniak - długotrwała odpowiedź na terapię rechallenge enkorafenibem z binimetynibem [PRZYPADEK KLINICZNY]