Leczenie chorych na cukrzycę polega na dążeniu do wyrównania glikemii. Intensyfikacja leczenia hipoglikemizującego w przypadku osób starszych z wieloletnią chorobą, z powikłaniami, nie przynosi jednak efektów w postaci poprawy rokowania, może być natomiast przyczyną kolejnych komplikacji, głównie w postaci hipoglikemii. Dlatego pojawia się konieczność poszukiwania złotego środka w leczeniu.

Pochodne sulfonylomocznika wciąż trzymają się mocno

W jaki sposób rozpoczynać leczenie hipoglikemizujące? Jeśli wartość HbA1C wynosi poniżej 6,5 (czyli wartości docelowej), zaleca się terapię behawioralną. Wartość HbA1C od 6,5 do 9 oznacza konieczność zastosowania jednego leku przeciwcukrzycowego, a powyżej 9 — dwóch.

„W tym ostatnim przypadku nie uzyskamy wyrównania metabolicznego za pomocą jednego leku — stwierdził prof. Krzysztof Strojek. — Rozpoczynając czy intensyfikując leczenie hipoglikemizujące, musimy pamiętać o sile poszczególnych leków, a więc o tym, jakiego efektu obniżenia glikemii możemy się spodziewać, włączając ten czy inny preparat. Do najsilniejszych leków doustnych w tym zakresie należą — obok metforminy — pochodne sulfonylomocznika. Drabinka terapeutyczna, proponowana w zaleceniach zarówno Europejskiego, jak i Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego, przewiduje w pierwszym rzucie zastosowanie metforminy, a potem intensyfikację leczenia, różnicowaną w zależności od stanu klinicznego i współistnienia powikłań. Niemniej nadal jest tu miejsce dla pochodnych sulfonylomocznika”.

Zdaniem prof. Strojka, ten fakt wynika nie tylko z zaleceń towarzystw naukowych, ale także z codziennej praktyki. „Publikowane ostatnio dane z rejestrów amerykańskich wskazują, że mimo pewnego spadku w preskrypcji pochodnych sulfonylomocznika, wciąż trzymają się one mocno. Publikowane w ciągu ostatnich 5 lat wyniki dużych prób klinicznych wskazują, że nowsze leki hipoglikemizujące mają działanie kardioprotekcyjne, niemniej ich stosowanie musimy uzależnić od możliwości finansowych pacjenta. Trzeba pamiętać, że efekt kardioprotekcyjny doustnych leków hipoglikemizujących dotyczy tylko prewencji wtórnej u osób po epizodzie sercowo-naczyniowym” — zaznaczył prof. Strojek.
Warto dodać, że koszty leczenia mają wyraźny wpływ na jego skuteczność: według danych amerykańskich, co siódmy pacjent nie wykupuje przepisanych leków, a 1/4 prosi lekarza o tańsze specyfiki.

Informacja o produkcie leczniczym: https://is.gd/eulotka

Zgłoszenie działania niepożądanego: https://servier.pl/content/zgloszenie-podejrzenia-dzialania-niepozadanego

Nowe cząsteczki nie istnieją w próżni

Rok 2018 przyniósł zmiany w wytycznych postępowania w cukrzycy typu 2. Udowodniono wówczas, że nowoczesne terapie zmniejszają ryzyko sercowo-naczyniowe chorych. „Jednak te nowe zalecenia nie zmieniły naszego podejścia do leczenia wieloczynnikowego — podkreślił prof. dr hab. n. med. Maciej Małecki.

— To właśnie terapia hiperglikemii, nadciśnienia tętniczego, zaburzeń lipidowych i otyłości jednocześnie, a nie w sposób wybiórczy, pozwala na przedłużenie życia naszych pacjentów”.

Warto pamiętać, że w badaniach prowadzonych w ostatnich latach nowe cząsteczki wchodziły w kontekst terapii podstawowej, z którą pacjenci byli kwalifikowani do randomizacji. Na przykład pochodną sulfonylomocznika przyjmowało 40 proc. pacjentów przystępujących do badania EMPA-REG OUTCOME, 44 proc. chorych uczestniczących w badaniu CANVAS i 50 proc. w badaniu LEADER. Prof. Małecki przytoczył też wyniki badania CAROLINA, w którym pochodną sulfonylomocznika porównywano z inhibitorem DPP-4 (gliptyną) i nie wykazano wyższości tego drugiego leku u pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym.

Zdaniem prof. Macieja Małeckiego, pochodne sulfonylomocznika znajdują zastosowanie na każdym etapie diabetologicznych zaleceń terapeutycznych: „Może w najmniejszym stopniu w insulinoterapii złożonej, natomiast na pewno w terapii skojarzonej są to leki, które bardzo dobrze odnajdują swoje miejsce”. Istotne są też kwestie związane z refundacją. Wskazaniem do refundacji flozyn jest cukrzyca typu 2 przed zastosowaniem insuliny u pacjentów, którzy są leczeni co najmniej dwoma doustnymi lekami hipoglikemizującymi od co najmniej 6 miesięcy. Praktycznie zawsze, jak podkreślił prof. Małecki, jest to metformina i pochodna sulfonylomocznika. Z tej ostatniej grupy na uwagę zasługuje przede wszystkim gliklazyd MR, cechujący się m.in. rzadszym powodowaniem hipoglikemii.

Podsumowując, prof. Małecki stwierdził, że wybierając opcję intensyfikacji terapii, należy wziąć pod uwagę wiele czynników, w tym choroby towarzyszące u pacjenta, siłę działania leku, jego cenę. Pochodne sulfonylomocznika, a wśród nich zwłaszcza gliklazyd, są w tym kontekście skuteczną, bezpieczną i tanią opcją terapii cukrzycy typu 2.

Groźne mechanizmy hipoglikemii

Dla utrzymania prawidłowej glikemii istotną rolę odgrywają zmiany behawioralne. Dr. hab. n. med. Marianna Bąk wskazała na znaczenie m.in. spożywania śniadania o dużej zawartości białka przed godziną 8, a także na aktywność fizyczną, która wpływa na insulinooporność i glikemię. Już dziesięciominutowy energiczny spacer obniża glikemię dobową o 24 proc.

„Potencjał działania pochodnych sulfonylomocznika zależy od zmian w komórce beta i zwiększonej sekrecji insuliny. Ale w ostatnich latach okazało się, że tylko jedna pochodna sulfonylomocznika, właśnie gliklazyd, wpływa na komórkę beta w ten sposób, że ogranicza jej apoptozę, poprawiając sprawność mitochondriów” — zauważyła dr Bąk.

Lek ten, jak wspomniał prof. Małecki, rzadziej niż inne pochodne sulfonylomocznika powoduje hipoglikemie, w tym ciężkie. Dlaczego tak się dzieje?

„Jeżeli podamy pacjentowi gliklazyd bez glukozy, w związku z czym nie nastąpi podwyższenie glikemii, poziom insuliny podniesie się minimalnie i nie będzie ona działać hipoglikemizująco — wyjaśniła dr Marianna Bąk. — Natomiast gliklazyd, podany z glukozą czy też z posiłkiem, spowoduje skok uwalniania insuliny, ale następnie jego spadek. Znowu więc nie będzie długo utrzymującej się hiperinsulinemii po posiłku. To klucz do zrozumienia różnic w grupie pochodnych sulfonylomocznika. Inny lek z tej grupy, glipoklamid, również zwiększa uwalnianie insuliny, ale wówczas bardzo długo utrzymuje się insulinemia, co sprzyja hipoglikemii”.

Zaobserwowano, że gdy obniża się stężenie glukozy i taka tendencja się utrzymuje, w centralnym układzie nerwowym pojawiają się pierwsze zmiany, widoczne nie tylko w badaniu EEG, ale też rezonansu magnetycznego. Dotyczy to szczególnie tak wrażliwych części tego układu, jak hipokamp, powodując zmiany w funkcjonowaniu pamięci czy w zachowaniu. Dochodzi także do zmian w badaniu EKG. W przypadku glikemii poniżej 50 mg/dl pojawiają się takie objawy, jak: wzmożony apetyt, drżenie, potliwość. Jednak u pacjentów chorujących na cukrzycę od wielu lat, już od glikemii 70 mg/dl mogą pojawiać się zaburzenia orientacji, osłabienie kontaktu, krótkotrwała agresja. Tym bardziej istotna jest więc potrzeba zapobiegania epizodom hipoglikemii.

Jak świadczą wyniki badań, w przypadku stosowania gliklazydu występuje najmniej powikłań kardiologicznych zarówno u pacjentów z zawałem w wywiadzie, jak i bez niego. Dr Marianna Bąk przypomniała ponadto, że jeszcze jeden ważny element różnicuje pochodne sulfonylomocznika. „To efekt nefroprotekcyjny. W badaniach ADVANCE i ADVANCE-ON widać, że przy stosowaniu gliklazydu następuje redukcja powikłań nerkowych, takich jak mikroalbuminuria oraz przejście z mikroalbuminurii do makroalbuminurii i do niewydolności nerek. Zmniejsza się także liczba osób ze schyłkową niewydolnością nerek. Część pacjentów wraca do poprzedniego stanu, co oznacza bardzo dobry efekt nefroprotekcyjny”. Warto więc, zdaniem dr Bąk, poświęcić uwagę staremu lekowi, jakim jest gliklazyd MR, choćby ze względu na to, że znaleziono jego nowe elementy protekcyjne w cukrzycy typu 2.

Reasumując, prof. Maciej Małecki stwierdził: „Cukrzyca typu 2 malowana jest różnymi barwami, stanowi wiele rodzajów indywidualnych przypadków. U jednego pacjenta większe znaczenie ma insulinooporność, u drugiego wątrobowa produkcja glukozy, a u trzeciego upośledzone wydzielanie insuliny. Być może w przyszłości będziemy wybierać i dobierać leki na podstawie oznaczeń rzadkich wariantów genetycznych. I wydaje mi się, że pochodne sulfonylomocznika znajdą w terapii swoje miejsce, tak jak i dzisiaj je znajdują, ponieważ w leczeniu chorych na cukrzycę typu 2 potrzebny jest kompromis na miarę naszych możliwości”.