Proces refundacji innowacyjnych leków obejmuje najpierw ocenę efektywności klinicznej i kosztowej przez Agencję Oceny Technologii Medycznych, a następnie podjęcie decyzji przez Ministerstwo Zdrowia odnośnie do wpisania na listę refundacyjną po wynegocjowaniu ceny danego preparatu z jego producentem. Sam proces jest więc zorganizowany bardzo dobrze. Problemem są jednak ramy czasowe dostępności nowych terapii, np. w przypadku ipilimumabu od rejestracji leku do jego faktycznego wprowadzenia w ramach programu lekowego upłynęły 3 lata, w przypadku wemurafenibu 2 lata. 

 Czy w pozostałych krajach Unii Europejskiej jest podobnie?

Nie. Polscy pacjenci nie mają możliwości skorzystania z tzw. compassionate use (humanitarne zastosowanie leku), czyli dostępu do leków jeszcze przed ich oficjalnym dopuszczeniem do obrotu w Unii Europejskiej. Często producenci po zarejestrowaniu leku, np. w USA, lub w okresie przedrejestracyjnym, w przypadku chorych na choroby zagrażające życiu i nieskuteczności leczenia za pomocą dostępnych terapii decydują się na bezpłatne dostarczanie pacjentom produktów w tym okresie. Niestety, Polska jest tu wyjątkiem w skali Unii Europejskiej. 

 Czyli polscy pacjenci „mają pod górkę”?

W przypadku nowych terapii w czerniakach program compassionate use obejmuje w Unii Europejskiej przeciwciało anty-PD-1 pembrolizumab. Kilku moich pacjentów jeździ np. do Niemiec, aby się poddać leczeniu tym preparatem, ponieważ w Polsce nie ma obecnie do niego dostępu. 

Nowe leki nie są również objęte możliwością zastosowania w ramach chemioterapii niestandardowej. Często więc w okresie po zarejestrowaniu leku do podjęcia decyzji refundacyjnej polscy pacjenci, jeżeli nie toczy się żadne badanie kliniczne, są pozbawieni dostępu do takich terapii.

 Podczas tegorocznych kongresów ASCO i ESMO prezentowane były wyniki badań dotyczących kolejnych leków na czerniaka — kombinacji terapii celowanych: dabrafenibu z trametynibem oraz wemurafenibu z kobimetinibem, które nie są jeszcze zarejestrowane w Europie. Jakie korzyści dają te terapie pacjentom? Kiedy można się spodziewać ich rejestracji w Unii Europejskiej?

W zakresie leczenia ukierunkowanego molekularnie u chorych na zaawansowane czerniaki z obecnością mutacji BRAF skojarzenie inhibitora BRAF i inhibitora MEK bezwzględnie będzie stanowić standard terapii w najbliższej przyszłości. 

Wyniki badań klinicznych przedstawione na tegorocznych kongresach ASCO i ESMO oraz opublikowane w „New England Journal of Medicine” wskazują niezbicie, że połączenie inhibitora BRAF i MEK w porównaniu z samym inhibitorem BRAF poprawia wyniki terapii zarówno w odniesieniu do przeżyć wolnych od progresji choroby (PFS), odsetka odpowiedzi na leczenie, jak i przeżyć całkowitych (OS). Nie zwiększa przy tym toksyczności terapii, a zmniejsza działania niepożądane związane z powstawaniem nowotworów skóry. Wyniki takie uzyskano zarówno przy skojarzeniu dabrafenibu z trametynibem (w porównaniu z samym dabrafenibem — badanie COMBI-d czy wemurafenibem — badanie COMBI-v), jak i przy skojarzeniu wemurafenibu z kobimetynibem w porównaniu z wemurafenibem (badanie coBRIM). Mediana PFS sięga w tych badaniach 10 miesięcy, a OS 20 miesięcy. To niezwykły postęp, biorąc pod uwagę, że przed 5 laty mediana OS w tej populacji chorych wynosiła 6 miesięcy.

Obecnie dabrafenib z trametynibem jest zarejestrowaną opcją leczenia w Stanach Zjednoczonych, rekomendowaną przez najnowsze zalecenia NCCN (National Comprehensive Cancer Network). Sądzę, że rejestracja leczenia skojarzonego w Unii Europejskiej nastąpi na początku 2015 r. Trudno powiedzieć, kiedy taka opcja będzie dostępna w naszym kraju — wciąż nie jest u nas refundowany dabrafenib w monoterapii.

  

POSTĘPY FARMAKOTERAPII
Nowe leki przedłużają przeżycie chorych na zaawansowanego czerniaka

Ostatnie lata wydają się przełomowe w leczeniu uogólnionych czerniaków. Postęp wiąże się z dwoma mechanizmami terapii: leczeniem ukierunkowanym molekularnie za pomocą inhibitorów kinaz tyrozynowych oraz immunoterapią nieswoistą za pomocą przeciwciał monoklonalnych anty-CTLA4 (ipilimumab, od niedawna refundowany w Polsce) lub anty-PD1, hamujących ogólnoustrojowe mechanizmy immunosupresji w celu indukcji odpowiedzi przeciwnowotworowej. 

W ok. 50 proc. czerniaków stwierdza się mutację genu BRAF. Opublikowane w 2011 r. wyniki rejestracyjnego badania III fazy z wemurafenibem w I linii leczenia u wyselekcjonowanych chorych na przerzutowe czerniaki z mutacją BRAF V600 wykazały 48,4 proc. odpowiedzi na leczenie w grupie otrzymującej ten inhibitor BRAF, jak również znaczącą poprawę przeżyć wolnych od progresji i przeżyć całkowitych. 

Doprowadziło to do rejestracji tego leku w terapii chorych na zaawansowane czerniaki z mutacją BRAF. Mimo że u większości pacjentów pojawia się oporność na to leczenie, wyniki badania II-III fazy wykazały medianę przeżyć u chorych na przerzutowe czerniaki na poziomie 13-16 miesięcy, co znacznie przewyższa obserwowane wcześniej przeżycia w tej grupie chorych. 

W 2012 r. potwierdzono skuteczność terapeutyczną innego leku z tej samej grupy (inhibitora BRAF) — dabrafenibu o porównywalnej z wemurafenibem skuteczności, który również został zarejestrowany w Unii Europejskiej do leczenia przerzutowego czerniaka z obecnością mutacji BRAF. Dabrafenib wykazał istotną poprawę przeżyć przy akceptowalnym profilu toksyczności. 

Dabrafenib został zarejestrowany na podstawie wyników badania III fazy (BREAK-3). Zakwalifikowano do niego chorych na przerzutowego czerniaka, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia z powodu choroby przerzutowej. W jednym ramieniu badania chorzy przyjmowali doustnie dabrafenib, w drugim dakarbazynę (DTIC). Odsetek obiektywnych odpowiedzi klinicznych po zastosowanym leczeniu był wyższy w grupie otrzymującej lek badany — 53 proc. vs 19 proc. Leczenie dabrafenibem wiązało się również z dłuższą medianą przeżycia wolnego od progresji (progression free survival, PFS) — 6,9 vs 2,7 miesięcy. 

Wyniki dotyczące czasu przeżycia całkowitego pochodzące z analizy post-hoc opartej na danych zgromadzonych do 18 grudnia 2012 r. wykazały, że odsetek chorych żyjących po 12 miesiącach wynosi 63 proc. w grupie z DTIC i 70 proc. w grupie otrzymującej dabrafenib. 

We wrześniu tego roku producent dabrafenibu ogłosił zaktualizowane wyniki analizy BREAK-3. Wykazały one, że w trakcie dwuletniej obserwacji 45 proc. pacjentów leczonych dabrafenibem przeżyło 20 miesięcy w porównaniu z 32 proc. pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie dakarbazyną. Dane zostały przedstawione na Kongresie Europejskiego Towarzystwa Onkologii Medycznej (ESMO) 2014 w Madrycie.

Ostateczna analiza czasu przeżycia całkowitego (OS) chorych leczonych dabrafenibem będzie znana w 2016 r.