Badanie ADOPT: rosiglitazon jako opcja terapeutyczna

Cukrzyca typu 2 jest schorzeniem o epidemicznie wzrastającej częstości, która za dwa dziesięciolecia ma osiągnąć liczbę ponad 330 mln chorych na kuli ziemskiej. Schorzenie ma podłoże genetyczne, niemniej kluczową sprawą w jego rozwoju jest niewłaściwy styl życia, a więc przekarmianie powodujące nadwagę i otyłość oraz ograniczenie aktywności fizycznej. Istotną cechą cukrzycy typu 2 jest jej postępujący charakter.
Kluczowe do dziś brytyjskie badanie United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), ciągle stanowiące istotne źródło informacji o tym schorzeniu, wykazało, że niezależnie od wdrożonej metody leczenia cukrzycy typu 2, wyrównanie gospodarki węglowodanowej ulega pogorszeniu. W związku z tym istnieje konieczność tzw. progresywnego leczenia cukrzycy typu 2, tj. kolejnego włączania dodatkowych metod terapeutycznych w celu utrzymania dobrej kontroli. W praktycznej realizacji sprowadza się to do faktu, że po wyczerpaniu się skutecznej metody modyfikacji stylu życia, a więc redukcji masy ciała i zwiększenia ruchu, konieczne jest dodanie któregoś z preparatów doustnych, następnie leczenie skojarzone dwoma lub trzema lekami, w końcu wdrożenie leczenia insuliną w połączeniu z lekami doustnymi, a wreszcie monoterapia insuliną.
Ten progresywny charakter schorzenia wynika głównie z faktu, że przy stale istniejącej insulinooporności, co jest cechą patogenetyczną cukrzycy typu 2, postępuje wyczerpanie i niszczenie komórek B wysp Langerhansa aż do ich niewydolności i konieczności substytucji insuliną. Właśnie na podstawie badania UKPDS wykazano, że obniżona niekiedy do 50 proc. na początku choroby funkcja komórek B wydzielających insulinę, z czasem stopniowo się pogarsza. Nie ulega wątpliwości, że istotne w procesie leczenia są takie rozwiązania terapeutyczne, które pozwalają na jak najdłuższe utrzymywanie zadowalającej funkcji komórek B, a tym samym na długie wyrównanie cukrzycy. Oznacza to, że nieuniknione w cukrzycy typu 2 wprowadzenie w końcu leczenia insuliną mogłoby zostać odsunięte w czasie bez szkody dla wyrównania cukrzycy i przy zabezpieczeniu chorego przed rozwojem przewlekłych powikłań.
W leczeniu cukrzycy typu 2 dysponujemy kilkoma grupami preparatów doustnych, a więc tzw. blokerami alfa glukozydaz (np. akarboza), pochodnymi sulfonylomocznika i glinidami, tzw. biguanidami (obecnie jedyny przedstawiciel to metformina), lekami stymulującymi oś inkretynową (jelita - trzustka) i wreszcie tiazolidinodionami, czyli glitazonami poprawiającymi obwodowe działanie insuliny. Przy tej dość szerokiej gamie leków interesujące są oczywiście badania porównawcze ich skuteczności w leczeniu cukrzycy typu 2. Należy przyznać, że z wielu powodów takich badań porównawczych "head to head" jest stosunkowo niewiele.

Badanie porównujące

Jednym z tych nielicznych badań porównujących kilka leków przeciwcukrzycowych właśnie pod kątem czasokresu ich skuteczności dla wyrównania cukrzycy, a więc jak najdłuższego utrzymywania sprawności komórek B, było badanie ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial). Miało ono na celu porównanie skuteczności trzech leków pod kątem trwałości wyrównania cukrzycy: pochodnej sulfonylomocznika - glibenklamidu (Euclamin), który stanowił jakby produkt odniesienia, szeroko stosowanej metforminy oraz tiazolidinodionu - rosiglitazonu, preparatu w Polsce zarejestrowanego, ale ciągle nierefundowanego. Ogłoszenie wyników badania ADOPT odbyło się w czasie 19 Kongresu Międzynarodowej Federacji Diabetologicznej w Cape Town w grudniu 2006 r. i równocześnie opublikowane zostało w prestiżowym czasopiśmie New England Journal of Medicine. Publikacja wyników na specjalnej sesji w Cape Town wzbudziła tak ogromne zainteresowanie, że na długi czas przed sesją w plenarnej sali obrad zabrakło miejsc, a część uczestników musiała zadowolić się retransmisją w innych salach i przed budynkiem kongresowym.
Badanie prowadzone pod kierunkiem prof. G.C. Vibertiego z Wielkiej Brytanii rozpoczęło się w lutym 2000 roku, pierwszy pacjent został zrandomizowany w kwietniu tamtego roku. W roku 2002 zakończono rekrutację, a badanie całkowicie ukończono 13 lipca 2006 roku. Badanie miało charakter międzynarodowy, długoterminowy, wieloośrodkowy, podwójnie zaślepiony i miało odpowiedzieć na pytanie, czy rosiglitazon zapewnia bardziej długotrwałą i bezpieczną kontrolę glikemii w porównaniu do metforminy i glibenklamidu. Wymienione leki stosowano u pacjentów ze świeżo wykrytą cukrzycą typu 2, badając w grupie rosiglitazonu 1456, metforminy 1454 i glibenklamidu 1441 pacjentów, co razem daje liczbę 4351 badanych.

Największa wrażliwość na insulinę

Przy ocenie skuteczności leczenia wykazano, że w ciągu 4 lat badania najmniejszy odsetek pacjentów, którzy przekroczyli w badaniu na czczo wartość >140 mg/dl dotyczył leczonych rosiglitazonem, następnie metforminą, a największy zarejestrowano w odniesieniu do glibenklamidu. W ten sposób również średnie wartości glikemii na czczo oraz hemoglobiny glikowanej (HbA1c) wykazano kolejno najniższe u leczonych rosiglitazonem, potem metforminą, a najwyższe w grupie leczonej glibenklamidem. Najciekawszy bodaj wynik stwierdzono przy ocenie czasu trwania w miarę dobrego wyrównania cukrzycy, tj. poziomu HbA1c poniżej 7 proc.
Trwałość efektu wyrównania cukrzycy do poziomu poniżej 7 proc. HbA1c wynosiła w przypadku rosiglitazonu 60 miesięcy, metforminy 45, a glibenklamidu 33 miesiące (zob. rycina). Jest to bardzo istotne spostrzeżenie, wykazuje bowiem, że stosując tiazolidinodiony zmniejszające insulinooporność możemy wpływać na mniejsze wyczerpywanie się funkcji komórek B trzustki. O tym, że w tym działaniu kluczowe jest zmniejszenie insulinooporności czy, jak kto woli, poprawa wrażliwości na insulinę, wskazują w badaniu ADOPT pomiary właśnie insulinowrażliwości tzw. metodą HOMA (wyliczeniem ze stosunku glukoza : insulina). Wskazało ono, że najwyższą wrażliwość na insulinę tkanek obwodowych po 4 latach badania zanotowano znowu w grupie otrzymującej rosiglitazon, następnie metforminę, a najmniejszy wzrost wrażliwości odnotowano po glibenklamidzie. Jak można się było z kolei spodziewać, najlepszą początkową funkcję komórek B odnotowano po glibenklamidzie, chociaż statystycznie pod koniec badania nie różniła się ona po rosiglitazonie, natomiast najsłabiej ten parametr prezentował się po stosowaniu metforminy.
Przy badaniach nad lekami należy odnotowywać także zjawiska niekorzystne. W odniesieniu do rosiglitazonu był to niewątpliwie przyrost masy ciała, której obniżenie odnotowano w grupie leczonej metforminą. Ciekawe, że przyrostowi masy ciała towarzyszył w grupie leczonej rosiglitazonem przyrost obwodu bioder, a nie talii, potwierdzono więc tzw. redystrybucję tkanki tłuszczowej w kierunku bardziej korzystnym z punktu widzenia otyłości brzusznej.
W odniesieniu do rosiglitazonu obawiano się stwierdzonego uprzednio nasilenia objawów niewydolności krążenia. W badaniu ADOPT, w ocenie niezależnego gremium kardiologów, nie wykazano znamiennych różnic w zakresie wystąpienia niewydolności serca między badanymi grupami. Rosiglitazon cechował się najmniejszą częstością hipoglikemii, ale w największym odsetku wystąpiły po tym preparacie obrzęki.
Nie wykazano też toksyczności badanych preparatów w odniesieniu do czynności wątroby. Pewnym zaskoczeniem było stwierdzenie większej częstości złamań w grupie kobiet otrzymujących rosiglitazon. Narzuca to konieczność dalszych badań nad rolą w układzie kostnym tzw. receptorów aktywowanych proliferacją peroksyzomu (PPAR gamma), na które działa rosiglitazon, i rozważenie ochronnych działań na kości w grupach ryzyka osteoporozy.

Opóźnia insulinoterapię, chroni przed powikłaniami

Podsumowując wyniki ważnego badania ADOPT, należy stwierdzić, że potwierdziło ono istotne miejsce rosiglitazonu w leczeniu cukrzycy typu 2 i wskazało, że preparat ten można by stosować także w początkowym leczeniu cukrzycy typu 2 (można by, nie jest on bowiem zarejestrowany do stosowania w monoterapii). Dzięki temu można byłoby uzyskać przedłużenie czasu skuteczności leków doustnych w leczeniu tej postaci cukrzycy. Wydaje się jednak, że wnioski z tego badania można przenieść na leczenie skojarzone z innymi lekami, bowiem i tutaj rosiglitazon będzie odgrywał rolę ochronną dla komórki B, zmniejszając jej obciążenie wydzielnicze poprzez poprawę obwodowego działania insuliny. Otwarte pozostaje pytanie, w jakim stopniu wyniki dotyczące rosiglitazonu można przenieść na inne preparaty z grupy tiazolidinodionów, a więc czy jest to tzw. efekt klasy.
Badanie ADOPT potwierdziło także, że przy terapii rosiglitazonem należy zwracać uwagę na kontrolę masy ciała, chociaż wspomniana redystrybucja tkanki tłuszczowej wskazuje na korzystny efekt w zwalczaniu otyłości brzusznej, istotnego elementu tzw. zespołu metabolicznego. Warto w tym momencie przypomnieć, że rosiglitazon okazał się skutecznym preparatem także w prewencji cukrzycy typu 2, co wykazało ogłoszone nieco wcześniej, bo na kongresie Europejskiego Towarzystwa Badań Cukrzycy (EASD) we wrześniu 2006 roku w Kopenhadze, tzw. badanie DREAM (patrz tekst pt. ?Niejasny wpływ ACEI na ryzyko rozwoju cukrzycy" strona 15 w dodatku). Brak w badaniu ADOPT niekorzystnych wpływów rosiglitazonu na rozwój niewydolności serca nie zwalnia od ostrożności w tym zakresie i nakazuje unikanie jego stosowania w takich przypadkach, podobnie jak nakazuje ostrożność i działania profilaktyczne w przypadku obrzęków lub osteoporozy.
Badanie ADOPT, podobnie jak wcześniej DREAM, wykazało, że rosiglitazon jako przedstawiciel tiazolidinodionów jest wartościową opcją terapeutyczną w leczeniu cukrzycy typu 2. Preparaty te są szeroko stosowane w innych krajach, szczególnie w Stanach Zjednoczonych. W Polsce są one praktycznie niedostępne z powodu bariery cenowej. Z niezrozumiałych powodów rosiglitazon, pomimo wielu postulatów środowiska diabetologicznego, nie może się już od bardzo długiego czasu znaleźć na liście leków refundowanych. Rozwiązanie tego problemu umożliwiłoby polskiemu pacjentowi stosowanie w odpowiednich przypadkach leku, który opóźnia wprowadzenie insulinoterapii, a więc potania leczenie. Nie bez znaczenia jest fakt, że obniżanie przez rosiglitazon insulinooporności i wpływanie korzystne na cechy zespołu metabolicznego odgrywa istotną rolę w zapobieganiu makroangiopatii cukrzycowej, czyli zmniejsza ryzyko choroby niedokrwiennej serca. W cukrzycy zapadalność i śmiertelność na choroby układu krążenia jest ok. 3-krotnie większa niż w ogólnej populacji. Tak więc z badania ADOPT można wysnuć nie tylko wniosek o skuteczności rosiglitazonu w leczeniu samej cukrzycy typu 2, ale też o znaczeniu tego preparatu dla poprawy rokowania w powikłaniach kardiologicznych cukrzycy typu 2.