Badanie skuteczności terapii łączonych

Zgodnie z obecnie obowiązującymi zaleceniami, pacjenci z łagodnym NT mogą być leczeni jednym lekiem. Do preparatów stosowanych w monoterapii należą leki moczopędne, leki blokujące receptory beta-adrenergiczne, antagoniści wapnia, inhibitory konwertazy angiotensyny oraz antagoniści receptorów angiotensyny II. Jednak monoterapia rzadko daje skuteczną kontrolę ciśnienia tętniczego ze względu na fakt, że NT jest chorobą wieloczynnikową o zróżnicowanych patomechanizmach. Często ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych niepowodzeniem kończą się także próby zwiększenia dawki. Wiemy np., że korzystniejsze może być dodanie antagonisty receptorów angiotensyny II do inhibitora konwertazy angiotensyny niż zwiększanie jego dawki.
Obecnie coraz częściej obserwujemy stosowanie leczenia skojarzonego. Przy kojarzeniu leków hipotensyjnych należy brać pod uwagę: różne mechanizmy działania leków, synergizm efektu hipotensyjnego, ochronny wpływ na narządy oraz działania uboczne leków. Istnieją dowody, pochodzące z dużych badań klinicznych, wskazujące na przewagę terapii kojarzonej nad monoterapią, szczególnie u pacjentów ze znacznie podwyższonymi wartościami ciśnienia tętniczego, z cukrzycą czy chorobami nerek. Właściwe kojarzenie leków hipotensyjnych może przynieść wiele korzyści, m.in. skuteczniej niż w monoterapii redukować ciśnienie tętnicze, poprawiać współpracę z pacjentem.

Razem większe efekty

Jakie mamy dowody na to, by kojarzyć inhibitory konwertazy angiotensyny i antagonistów receptora angiotensyny II?
W badaniu CALM (Candesartan And Lisinopril Microalbuminuria study), które obejmowało 197 chorych z cukrzycą typu 2 i NT, wyodrębniono dwie grupy pacjentów: 1) przyjmujących lizynopril w dawce 20 mg raz dziennie lub kandesartan w dawce 16 mg raz dziennie przez 24 tygodnie oraz 2) przyjmujących lizynopril lub kandesartan przez 12 tygodni, a przez kolejne 12 tygodni oba te leki jednocześnie.
Podczas 12-tygodniowej obserwacji stwierdzono, że kandesartan i lizynopril w podobnym stopniu obniżały ciśnienie tętnicze oraz zmniejszały mikroalbuminurię. Po 24 tygodniach we wszystkich badanych grupach stwierdzono znamienne obniżenie ciśnienia tętniczego. redni spadek ciśnienia wynosił odpowiednio: 10/14 mm Hg u chorych leczonych kandesartanem, 11/17 mm Hg u leczonych lizynoprilem i 16/25 mm Hg u pacjentów otrzymujących oba leki. Efekty leczenia skojarzonego były znamiennie większe niż terapii każdym lekiem z osobna.
W badaniu o akronimie VALIANT (Valsartan in Acute Myocardial Infarction Trial) oceniano, czy antagonista receptorów angiotensyny II - walsartan, w monoterapii lub w skojarzeniu z inhibitorem konwertazy angiotensyny - kaptoprilem, stosowany u chorych po zawale serca powikłanym niewydolnością serca i/lub dysfunkcją skurczową lewej komory, zmniejsza ryzyko zgonu i poważnych incydentów sercowo-naczyniowych lub ma podobną skuteczność jak kaptopril w monoterapii. Do badania zakwalifikowano 14 703 chorych: 4909 otrzymało walsartan, 4885 walsartan i kaptopril oraz 4909 kaptopril. Pacjentów przydzielono do trzech grup, w których otrzymywali przez około 2 lata doustnie odpowiednio: (A) walsartan 160 mg 2 x dziennie, (B) walsartan 80 mg 2 x dziennie i kaptopril 50 mg 3 x dziennie, (C) kaptopril 50 mg 3 x dziennie. Dawki początkowe walsartanu (20 mg 2 x dziennie) i kaptoprilu (6,25 mg 3 x dziennie) zwiększano do dawek docelowych. Po roku od randomizacji średnie dobowe dawki leków wynosiły: 247 mg walsartanu w grupie A, 116 mg walsartanu i 107 mg kaptoprilu w grupie B oraz 117 mg kaptoprilu w grupie C. Zaobserwowano, iż dodanie walsartanu w dawce docelowej 160 mg/dzień do kaptoprilu nie przyniosło dodatkowych korzyści klinicznych, natomiast wiązało się z częstszym występowaniem objawów niepożądanych. Po roku leczenia ciśnienie tętnicze wynosiło średnio 127/75 mm Hg w grupie A, 125/75 mm Hg w grupie B i 127/76 mm Hg w grupie C. Zarówno ciśnienie skurczowe, jak i rozkurczowe było znamiennie niższe w grupie B niż w grupie C. Podczas dwuletniej obserwacji nie stwierdzono znamiennych różnic pod względem częstości występowania punktów końcowych między grupami A i B a grupą C.
W jeszcze innym badaniu Val-HeFT (Valsartan Heart Failure Trial Investigators) analizowano, czy u chorych z przewlekłą niewydolnością serca w klasie II-IV NYHA (New York Heart Association) dołączenie walsartanu, do optymalnego leczenia standardowego zmniejsza ryzyko zgonu i poprawia wydolność serca.
Do badania kwalifikowano chorych z klinicznymi objawami niewydolności serca trwającymi ≥ 3 miesiące, w stanie stabilnym, otrzymujących od ≥ 2 jeden spośród następujących leków: inhibitory konwertazy angiotensyny, lek blokujący receptory beta-adrenergiczne, lek moczopędny, digoksynę. Pacjenci mieli potwierdzoną echokardiograficznie dysfunkcję i poszerzenie lewej komory serca. Walsartan dołączony do standardowego leczenia, porównywany z placebo, nie wpływał na rokowanie u pacjentów z niewydolnością serca. Znamiennie zmniejszył częstość hospitalizacji z powodu niewydolności serca, poprawił stan kliniczny pacjentów oraz jakość ich życia. W grupie chorych, którzy nie przyjmowali dotychczas ani inhibitora konwertazy angiotensyny, ani beta-adrenolityku, korzyści z leczenia antagonistą receptorów angiotensyny II - walsartanem były wyraźnie widoczne. Natomiast po dodaniu walsartanu do inhibitora konwertazy angiotensyny i beta-adrenolityku, wyniki były zdecydowanie niekorzystne (zaobserwowano wzrost o ponad 40 proc. ryzyka zgonu, jak również o prawie 20 proc. ryzyka drugiego złożonego punktu końcowego).

Skuteczniejsza kontrola ciśnienia

Nowe standardy dotyczące postępowania z chorymi na NT dopuszczają kojarzenie tych dwóch grup leków. Terapia skojarzona inhibitorami konwertazy angiotensyny i antagonistami receptora angiotensyny II powoduje silniejszą blokadę układu renina-angiotensyna-aldosteron. Przejawem tego jest zwiększenie aktywności reniny w osoczu w porównaniu z monoterapią. Podsumowując dotychczasowe badania, terapia skojarzona pozwala nie tylko skutecznie kontrolować ciśnienie tętnicze, ale także zapobiegać jego rozwojowi lub progresji jego następstw narządowych. Zastosowanie terapii kojarzonej silniej wpływa na zmniejszenie białkomoczu w nefropatii cukrzycowej i niezwiązanej z cukrzycą. Wyniki dużych badań dowodzą, że podwójna blokada zmniejsza także częstość hospitalizacji u pacjentów z niewydolnością serca oraz ze współistniejącym NT. Kojarząc te dwie grupy leków musimy pamiętać o monitorowaniu stężenia potasu (inhibitory konwertazy angiotensyny oraz antagoniści receptora angiotensyny II zmniejszają wydalanie potasu) oraz stężenia hemoglobiny (może nasilać niedokrwistość).

W oczekiwaniu na wyniki badania ONTARGET

Ze względu na stosunkowo niewielką liczbę badań klinicznych oceniających efektywność terapii kojarzonej przy użyciu inhibitora konwertazy angiotensyny z antagonistą receptorów angiotensyny II, wiele pytań pozostaje nadal bez odpowiedzi. Czy wszystkie leki w obrębie grupy są takie same? Czy wszystkie grupy możemy ze sobą kojarzyć? Czy może w dotychczasowych badaniach błędnie dobierano preparaty?
Niewątpliwie pomocne w odpowiedzi na te pytania będą wyniki badania ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination With Ramipril Global Endpoint Trial). Zostało ono zaprojektowane w celu sprawdzenia, czy dodatkowa blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron, w postaci dodania antagonisty receptorów dla angiotensyny II (telmisartanu w dawce 80 mg/dzień) do inhibitora konwertazy angiotensyny (ramipril w dawce 10 mg/dzień) przynosi korzyści oraz czy telmisartan tak samo efektywnie jak ramipril wpływa na złożony punkt końcowy? Rekrutacja pacjentów do badania już się zakończyła. Wyniki tego badania najprawdopodobniej poznamy w 2008 roku na kolejnym kongresie American College of Cardiology.