Czy będzie można odstawiać leki w przewlekłej białaczce szpikowej
Czy będzie można odstawiać leki w przewlekłej białaczce szpikowej
- Iwona Kazimierska
Czy możliwe jest całkowite wyleczenie chorych na przewlekłą białaczkę szpikową za pomocą farmakoterapii? Odpowiedź na to pytanie mają dostarczyć toczące się badania, w których uczestniczą także polscy pacjenci. Obecnie tylko przeszczep szpiku od zdrowego dawcy pozwala wyleczyć chorych na tę chorobę.
W leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej (PBSz) w ciągu ostatnich kilkudziesięciu lat zaszły radykalne zmiany. Miało to związek ze zrozumieniem molekularnego podłoża choroby. Obecnie stosowane są inhibitory kinazy tyrozynowej (TKI), które hamują lub blokują aktywność białka BCR-ABL, co skutkuje znaczącym spowolnieniem namnażania się nieprawidłowych białych krwinek. Zarejestrowane są trzy inhibitory kinazy tyrozynowej do leczenia PBSz: imatynib (I generacja TKI) oraz nilotynib i dazatynib (II generacja). Leki te pozwalają szybciej i u większej liczby pacjentów uzyskać tzw. głęboką odpowiedź molekularną.
Zły gen BCR-ABL i tworzenie nieprawidłowych krwinek
U 95 proc. osób z PBSz stwierdza się obecność chromosomu filadelfijskiego (Ph+), który zawiera błędny gen BCR-ABL kodujący białko o nazwie kinaza tyrozynowa BCR-ABL. Stymuluje ono produkcję nieprawidłowych białych krwinek w szpiku.
Stężenie nieprawidłowego genu BCR-ABL we krwi pacjenta jest wyznacznikiem nasilenia choroby. Wykonywane regularnie badania qRT-PCR pozwalają ustalić, czy ulega on redukcji.
Obowiązujące wytyczne zalecają wykonywanie badania PCR co trzy miesiące, z kontrolą uzyskania większej odpowiedzi molekularnej (MMR) po 12 miesiącach od momentu rozpoczęcia leczenia. Po uzyskaniu MMR badanie PCR powinno być wykonywane co trzy-sześć miesięcy.
PCR jest jedyną metodą diagnostyczną, która umożliwia potwierdzenie uzyskania głębokiej odpowiedzi na leczenie, czyli MMR oraz MR4.5.
Badania pokażą, czy można odstawić leki
„To właśnie u pacjentów, którzy uzyskali głęboką odpowiedź molekularną, utrzymującą się 24 miesiące, można rozważyć odstawienie leku — mówi dr hab. n. med. Tomasz Sacha z Katedry i Kliniki Hematologii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie. — Jeżeli lek zostanie odstawiony za wcześnie, przy zbyt płytkiej odpowiedzi, choroba nieodmiennie nawróci i to dość szybko”.
W przeprowadzonym przez francuskich badaczy z France Intergroupe des Leucémies Myéloides Chroniques pilotażowym, niezależnym badaniu STIM, z użyciem bardzo czułych technik molekularnych stwierdzono, że część pacjentów, u których uzyskano trwałą odpowiedź molekularną i przerwano leczenie, nie wymagała dalszego stosowania farmakoterapii.
Obecnie w 37 krajach, w tym w Polsce, realizowany jest globalny program badań klinicznych Path in CML (ang. chronic myeloid leukemia). Jest to długoterminowa inicjatywa badawcza firmy Novartis, w której weźmie udział 1600 osób.
„Badania te mają odpowiedzieć na pytania, czy jest to procedura bezpieczna, czy można ją zastosować u wielu pacjentów, jakie warunki muszą być spełnione, aby można było liczyć na duży odsetek długotrwałych przeżyć wolnych od nawrotu choroby. Wyniki badań poznamy za kilka lat. Jeżeli okaże się, że możliwe jest bezpieczne odstawienie leczenia przynajmniej u części pacjentów, będzie to kolejny znaczący postęp terapeutyczny” — przewiduje dr hab. Tomasz Sacha.
Zdaniem dr. Sachy, już teraz wiadomo, że nawet jeżeli dochodzi do nawrotu choroby, to jest on na poziomie molekularnym i wystarczy przywrócenie wcześniejszego leczenia, ażeby utraconą odpowiedź odzyskać.
Wiadomo też, że osiągnięcie głębokiej odpowiedzi molekularnej jest możliwe w przypadku wszystkich trzech TKI, ale na pewno przy użyciu inhibitorów kinazy tyrozynowej II generacji jest szybsze.
Program kliniczny z udziałem polskich pacjentów
ENESTfreedom to badanie kliniczne II fazy, którego celem jest sprawdzenie, czy możliwe jest zakończenie terapii u pacjentów, którzy osiągnęli głęboką i trwałą odpowiedź molekularną w trakcie przyjmowania inhibitora kinazy tyrozynowej II generacji w pierwszej linii leczenia. Bierze w nim udział 217 pacjentów, którzy od początku choroby otrzymują nilotynib. Po mniej więcej 3 latach następuje próba odstawienia leku.
ENESTop to także badanie kliniczne II fazy. Jego celem jest zweryfikowanie, czy istnieje możliwość zakończenia terapii u pacjentów, którzy osiągnęli głęboką i trwałą odpowiedź molekularną w czasie leczenia inhibitorem kinazy tyrozynowej II generacji w drugiej fazie leczenia. W badaniu bierze udział 117 chorych.
ENESTpath jest badaniem klinicznym III fazy, które zostanie przeprowadzone tylko w Europie. Ma wykazać, czy u pacjentów, którzy nie osiągają głębokiej odpowiedzi molekularnej w trakcie długotrwałego stosowania inhibitora kinazy tyrozynowej I generacji, zastosowanie inhibitora kinazy tyrozynowej II generacji może przyczynić się do osiągnięcia i utrzymania głębokiej odpowiedzi molekularnej, a następnie — czy możliwe będzie w tej grupie bezpieczne zakończenie terapii.
W Polsce w badaniach uczestniczyć będą ośrodki z: Chorzowa, Gdańska, Katowic, Krakowa, Lublina, Łodzi, Olsztyna, Opola, Torunia, Warszawy i Wrocławia.
Co to jest MR4.5
Ocenia się, że w organizmie pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź molekularną na poziomie MR4.5, utrzymuje się 0,0032 proc. wartości nieprawidłowego genu BCR-ABL (ok. 32 mln komórek białaczkowych Ph+). Przekładając to na wielkość guza litego, można stwierdzić, że miałby on wielkość ziarnka pieprzu, czyli ok. 0,3 cm.
Ostatnio zgromadzone dane sugerują, że wczesna odpowiedź molekularna (redukcja nieprawidłowego genu BCR-ABL do poziomu ≤10 proc. w trzecim miesiącu terapii) ma związek z uzyskaniem w przyszłości MMR i MR4.5 u większego odsetka pacjentów, większym prawdopodobieństwem przeżycia wolnego od progresji choroby oraz z wydłużeniem całkowitego czasu przeżycia.
Osiągnięcie trwałej odpowiedzi na poziomie MR4.5 jest warunkiem koniecznym udziału w większości badań klinicznych dotyczących remisji wolnej od terapii.
JAK POZNAWANO CHOROBĘ
Od genu do terapii celowanej
W 1960 r. Peter Nowell i David Hungerford opisali w „Science”, że pacjenci z przewlekłą białaczką mają atypowy, skrócony chromosom 22. I to okazało się kluczem do dalszych odkryć. Chromosom został nazwany Philadelphia (Ph+). Dziś wiadomo, że występuje on w ponad 95 proc. przypadków przewlekłych białaczek szpikowych.
W 1973 r. Janet D. Rowley z Uniwersytetu w Chicago udowodniła, że wskutek translokacji między chromosomem 9 i 22 powstaje unikatowy gen fuzyjny kodujący kinazę tyrozynową BCR/ABL, która jest nie tylko markerem komórek przewlekłej białaczki szpikowej, ale też jej przyczyną.
Do końca lat 90. XX w. białaczka była nieuleczalna, wyłączając kilkanaście procent chorych, których udawało się wyleczyć przeszczepem szpiku.
„Pierwotne leczenie przewlekłej białaczki szpikowej polegało na napromienianiu śledziony. I to łagodziło objawy. Następnie pojawił się lek bardzo wygodny w podawaniu — busulfan — którego jedna maleńka tabletka dziennie wystarczała niektórym chorym. Niestety, lek ten nie wpływał na wydłużenie przeżycia” — przypomina prof. dr hab. n. med. Wiesław Jedrzejczak, kierownik Katedry i Kliniki Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnętrznych Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego.
„Następnym krokiem było wprowadzenie hydroksykarbamidu. On również nie wpływał na przeżycie. Miał tę przewaga nad busulfanem, że jego działanie było szybko odwracalne — kontynuuje prof. Jędrzejczak. — Kolejnym przełomem w leczeniu PBSz było wprowadzenie interferonu alfa, który już przedłużał przeżycie pacjentów mniej więcej o 2 lata”.
Momentem zwrotnym było zastosowanie pierwszej metody prowadzącej do wyleczenia, czyli przeszczepu allogenicznego szpiku. Niestety, co najmniej 20 proc. chorych nie przetrzymywało zabiegu, kolejne 20 proc. spośród tych, którzy przeżywali, miało nawrót białaczki.
W późnych latach 90. XX w. opracowano imatynib, który jest inhibitorem kinazy tyrozynowej I generacji. Blokuje on działanie enzymów biorących udział w stymulowaniu podziałów komórkowych. Wprowadzenie imatynibu pozwoliło na wydłużenie życia o 20 i więcej lat, pod warunkiem przyjmowania jednej kapsułki dziennie przez całe życie.
Inhibitory kinazy tyrozynowej II generacji są jeszcze bardziej skuteczne. Może się okazać, że ich kilkuletnie przyjmowanie wystarczy do całkowitego wyeliminowania komórek białaczkowych, czyli do osiągnięcia wyleczenia.
Czy możliwe jest całkowite wyleczenie chorych na przewlekłą białaczkę szpikową za pomocą farmakoterapii? Odpowiedź na to pytanie mają dostarczyć toczące się badania, w których uczestniczą także polscy pacjenci. Obecnie tylko przeszczep szpiku od zdrowego dawcy pozwala wyleczyć chorych na tę chorobę.
W leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej (PBSz) w ciągu ostatnich kilkudziesięciu lat zaszły radykalne zmiany. Miało to związek ze zrozumieniem molekularnego podłoża choroby. Obecnie stosowane są inhibitory kinazy tyrozynowej (TKI), które hamują lub blokują aktywność białka BCR-ABL, co skutkuje znaczącym spowolnieniem namnażania się nieprawidłowych białych krwinek. Zarejestrowane są trzy inhibitory kinazy tyrozynowej do leczenia PBSz: imatynib (I generacja TKI) oraz nilotynib i dazatynib (II generacja). Leki te pozwalają szybciej i u większej liczby pacjentów uzyskać tzw. głęboką odpowiedź molekularną.
Dostęp do tego i wielu innych artykułów otrzymasz posiadając subskrypcję Pulsu Medycyny
- E-wydanie „Pulsu Medycyny” i „Pulsu Farmacji”
- Nieograniczony dostęp do kilku tysięcy archiwalnych artykułów
- Powiadomienia i newslettery o najważniejszych informacjach
- Papierowe wydanie „Pulsu Medycyny” (co dwa tygodnie) i dodatku „Pulsu Farmacji” (raz w miesiącu)
- E-wydanie „Pulsu Medycyny” i „Pulsu Farmacji”
- Nieograniczony dostęp do kilku tysięcy archiwalnych artykułów
- Powiadomienia i newslettery o najważniejszych informacjach
![W Europie zanieczyszczenia powietrza powodują 800 tys. zgonów rocznie [WIDEO]](https://images.pb.pl/filtered/84b29d13-0727-4f42-8b21-de9566273376/76b0a951-3dc2-5503-975c-34480424e917_xc_l.jpg)
![Szansa na poprawę jakości życia dla pacjentów z HS [WIDEO]](https://images.pb.pl/filtered/08d54b79-36f0-499d-9e5e-731b6fdc1725/5e01a470-0cd4-51a2-9c4e-afeee2fc55b0_xc_l.png)
