Pewnego rodzaju standardem stało się stosowanie schematów trójlekowych, które są oparte na dwóch stosunkowo nowych grupach leków — lekach immunomodulujących (immunomodulatory drugs, IMiDs) oraz inhibitorach proteasomu.

Zaczęło się od talidomidu

„Klasa leków immunomodulujących, do których należą zarejestrowane w terapii szpiczaka plazmocytowego: talidomid, lenalidomid i najnowszy w tej kategorii pomalidomid, wywiera bezpośredni wpływ zarówno na nowotworowe plazmocyty, jak i na mikrośrodowsko szpiku” — tłumaczy dr hab. Krzysztof Jamroziak.

Talidomid, najstarszy lek immunomodulujący, jest znany od prawie 70 lat. Początkowo jego historia była dramatyczna. W latach 50.-60. XX wieku był stosowany jako lek nasenny, dedykowany kobietom w ciąży ze względu na jego działanie przeciwwymiotne. Okazał się lekiem teratogennym. Później próbowano nim leczyć w innych wskazaniach. Przełom nastąpił w końcu lat 90., gdy wykazano jego aktywność w szpiczaku plazmocytowym. 

Podwójna broń IMiDs

„Początkowo myślano, że talidomid jest lekiem antyangiogennym. Niedawno odkryto, że głównym podłożem molekularnym aktywności cytotoksycznej i immunomodulacyjnej IMiDs jest ich wiązanie w komórce docelowej z białkiem cereblon, składnikiem E3 linazy ubikwitynowej, co powoduje zmianę powinowactwa tego enzymu do dwóch czynników transkrypcyjnych IKZF1 (Ikaros) i IKZF3 (Aiolos). W wyniku zależnej od wiązania cereblonu aktywności IMiDs dochodzi do szeregu efektów immunologicznych, w tym modulacji wydzielania cytokin, zmian ekspresji receptorów powierzchniowych, zahamowania angiogenezy oraz wzrostu liczby i aktywności subpopulacji immunologicznych komórek efektorowych, takich jak limfocyty T, komórki NK i NK-T. IMiDs wywierają kostymulujacy wpływ na cytotoksyczne limfocyty T, a także powodują inhibicję limfocytów T regulatorowych (Tregs)” — wyjaśnia dr hab. Krzysztof Jamroziak. 

„Ponadto leki te wzmagają zdolność do zależnej od przeciwciał cytotoksyczności komórkowej (antibody-dependent cellular cytotoxity, ADCC) komórek NK poprzez stymulację ekspresji FasL i granzymu B. Ze względu na takie działanie tych leków stanowią one podwójną broń — z jednej strony bezpośrednio hamują wzrost komórek szpiczakowych, a z drugiej aktywują układ immunologiczny do naturalnej ochrony przeciwnowotworowej” — dodaje hematolog. 

To właśnie jest wykorzystywane 

w immunoterapii. Immunomodulu-jące efekty tych leków sprawiają, że wydają się one idealnym partnerem dla nowoczesnych strategii immunoterapii szpiczaka plazmocytowego, w tym z użyciem przeciwciał monoklonalnych, modyfikowanych komórek T i szczepionek przeciwnowotworowych. W odniesieniu do dwóch ostatnio zarejestrowanych w terapii szpiczaka przeciwciał monoklonalnych  — daratumumabu i elotuzumabu — udowodniono, że ich działanie jest o wiele lepsze w skojarzeniu z lenalidomidem. Leki te celują w komórki nieprawidłowe i zarazem aktywują układ odpornościowy. 

Szansa dla pacjentów z podwójną opornością

Jak wspomniano, spośród tych „nowych” leków są w Polsce refundowane tylko talidomid, lenalidomid i bortezomib. Narastającym problemem jest niestety oporność na te leki. Rokowania pacjentów z tą podwójną opornością (najczęściej rozumianą jako oporność na bortezomib i lenalidomid) są złe — mediana przeżycia całkowitego wynosi 9 miesięcy, a przeżycia wolnego od progresji 5 miesięcy. 

Dla tej grupy chorych nie było standardów leczenia do 2013 r., kiedy pojawiły się nowe leki. Do leczenia pacjentów opornych na stosowany wcześniej bortezomib i lenalidomid amerykańska FDA zaaprobowała nowej generacji inhibitor proteasomu — karfilzomib. 

Zastosowanie w leczeniu opornych postaci szpiczaka znalazł również lek immunomodulujący trzeciej generacji — pomalidomid — o silnym działaniu immunomodulującym (silniejszym od talidomidu i lenalidomidu) i bezpośrednim cytotoksycznym na komórki szpiczaka. Jego skuteczność sprawdzano w kilku badaniach klinicznych fazy II i fazy III, oceniających monoterapię, skojarzenia z deksametazonem oraz deksametazonem i cyklofosfamidem. W wieloośrodkowym badaniu fazy I stosowany był z połączeniu z karfilzomibem i deksametazonem. Całkowita odpowiedź na terapię wahała się od 21 proc. w programach z deksametazonem do 51 proc. w skojarzeniu z cyklofosfamidem. 

Ograniczone zastosowanie lenalidomidu w Polsce

„Wiele leków w terapii szpiczaka jest znanych od dość dawna, ale to nie one, ale coraz powszechniej stosowane nowe leki, m.in. immunomodulujące, stanowią nową jakość” — twierdzi dr hab. Krzysztof Jamroziak. 

Lenalidomid jest w tej chwili refundowany w Polsce tylko w szpiczaku nawrotowym. W Europie jest zarejestrowany oprócz tego w dwóch wskazaniach (nierefundowanych w Polsce). Pierwsze to leczenie pierwszej linii u chorych na szpiczaka niekwalifikujących się do przeszczepienia autologicznego w pierwszej linii (de facto tę grupę stanowi ponad połowa chorych, głównie ludzi starszych). „Ta terapia w wytycznych międzynarodowych występuje jako opcja leczenia pierwszoliniowego. W Polsce nie ma takiej możliwości, lenalidomidem leczymy tylko chorych z nawrotem choroby” — przypomina hematolog. 

W drugim wskazaniu — leczenie podtrzymujące u chorych po przeszczepieniu autologicznym w celu zapobieżenia nawrotowi i przedłużenia czasu odpowiedzi — lenalidomid zarejestrowano w tym roku w Stanach Zjednoczonych i w Europie. „Wskazanie to dotyczy grupy chorych kwalifikujących się do przeszczepienia, wykonanego w pierwszej linii. W Polsce w tym wskazaniu stosować go nie możemy” — komentuje specjalista. 

Niemożność użycia schematów trójlekowych

„Mamy w Polsce dostęp do talidomidu oraz do lenalidomidu w programie lekowym (w ograniczonym zakresie). Program ten, z określonymi kryteriami włączenia, dotyczy szpiczaka nawrotowego. Problem w tym, że jest to terapia dwulekowa (lenalidomid plus deksametazon), a nowoczesne leczenie szpiczaka opiera się na schematach trójlekowych. Łączą one lenalidomid z deksametazonem oraz trzecim lekiem z grupy inhibitorów proteasomu lub przeciwciał monoklonalnych. 

Najnowszym lekiem z grupy IMiDs (nad nowszymi trwają badania) jest pomalidomid, zarejestrowany w Europie w 2013 roku, w Polsce nierefundowany. Jest on skuteczny u części chorych na szpiczaka plazmocytowego opornego na inhibitory proteasomu (m.in. na najczęściej w Polsce stosowany bortezomib) oraz na leki immunomodulujące (jak talidomid i lenalidomid). Skojarzenie pomalidomidu z deksametazonem to najczęściej leczenie trzeciej i czwartej linii.

Z grupy inhibitorów proteasomu, w Polsce, jak już była mowa, dostępny jest jedynie bortezomib. Dwa inne, nowsze leki z tej grupy karfilzomib i iksazomib są jedynie zarejestrowane. 

Sukcesy immunoterapii przeciwciałami monoklonalnymi

Największą nowością w terapii szpiczaka są ostatnio zarejestrowane przeciwciała monoklonalne: daratumumab i elotuzumab, w Polsce nierefundowane. 

„Z punktu widzenia praktyki klinicznej najbardziej wartościowa byłaby dostępność daratumumabu (redukcja ryzyka progresji o ok. 70 proc.), a najlepszym kontekstem do jego stosowania byłoby jego skojarzenie z lenalidomidem i deksametazonem. Kluczowe w szpiczaku były bliźniacze badania nad immunoterapią z daratumumabem — CASTOR I POLLUX — podkreśla dr hab. Krzysztof Jamroziak. — Szczególnie to drugie, w którym badano skojarzenie daratumumabu (przeciwciało monoklonalne przeciwko antygenowi CD38) z dodatkiem lenalidomidu i deksametazonu — czyli z tym, co w Polsce możemy stosować jako standard, ale bez trzeciego leku”. 

Zdaniem hematologa, badanie to stanowi sztandarowy przykład sukcesu immunoterapii w szpiczaku nawrotowym, ponieważ odnotowano najwyższe do tej pory opisane odsetki odpowiedzi i najdłuższy czas ich trwania. „Nie są jeszcze znane dane dotyczące przeżycia całkowitego, ale wnioskując z krzywych ilustrujących czas przeżycia znany do tej pory, jest to niemal pewne. Badanie POLLUX dotyczy daratumumabu. Badania z drugim przeciwciałem — elotuzumabem — noszą nazwy ELOQUENT 1 i ELOQUENT 2” — informuje specjalista. 

Era immunoonkologii

Dziedzina, która pozwala odejść od klasycznej chemioterapii i wykorzystuje modyfikowane mechanizmy immunologiczne w leczeniu chorych na nowotwory, nazywa się immunoonkologią. Dziś święci triumfy w onkologii, a w terapii szpiczaka przeżywa ogromny rozwój. 

„Immunoonkologia próbuje kierować atak przede wszystkim na komórki nowotworowe, wykorzystując naturalne mechanizmy odporności. W jej arsenale są zarówno przeciwciała monoklonalne, jak i nowocześniejsze terapie z użyciem modyfikowanych limfocytów T. Wszystkie te terapie działają jeszcze lepiej, gdy są podawane łącznie z lekami immunomodulującymi. Nawet jeśli nie pozwalają na wyleczenie choroby, to przedłużają życie chorych na szpiczaka plazmocytowego” — podsumowuje dr hab. Krzysztof Jamroziak.