Inhalatory a skuteczność leków wziewnych

Współczesna terapia chorób obturacyjnych dróg oddechowych - przede wszystkim astmy oskrzelowej i przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) - opiera się głównie na lekach podawanych drogą wziewną w postaci aerozolu. Dzięki uzyskaniu dużego lokalnego stężenia, z pominięciem lub znacznym ograniczeniem działania systemowego, taki sposób przyjęcia leku zapewnia silne oddziaływanie terapeutyczne w miejscu objętym chorobą. Minimalizuje jednocześnie wystąpienie poważnych ogólnoustrojowych objawów ubocznych.
Miejscowy efekt działania leków wziewnych można osiągnąć dwoma podstawowymi sposobami - poprzez nebulizację, która polega na rozpraszaniu cząstek związku sprzężonym tlenem lub powietrzem (wymaga jednak dysponowania odpowiednim sprzętem) bądź za pomocą niewielkich, podręcznych, łatwych w użyciu inhalatorów - ciśnieniowego z dozownikiem (metered dose inhalers - MDI) oraz inhalatora suchego proszku (dry powder inhalers - DPI). Aparaty te mogą wytworzyć lek w postaci aerozolu z cząstkami o średnicy równej lub mniejszej 5 mikrometra, które z łatwością penetrują najdrobniejsze oskrzeliki, gdzie gęstość choćby receptorów glikokortykosteroidowych oraz beta2-adrenergicznych jest największa. Leki podawane w tej formie to przede wszystkim glikokortykosteroidy, agoniści receptora beta2-adrenergicznego, leki antycholinergiczne oraz związki upłynniające wydzielinę w oskrzelach.

Koordynacja wdechu i wziewu

Inhalatory ciśnieniowe, wprowadzone w 1955 r., to małe pojemniki wypełnione lekiem związanym z nośnikiem, którego funkcję niegdyś spełniał chlorofluoroalkan (preparaty freonowe), a obecnie hydrofluoroalkan (bezfreonowe). Substancja aktywna uwalniana jest na skutek gwałtownej dekompresji nośnika podczas naciśnięcia zaworu. Preparat w formie aerozolu opuszcza urządzenie z prędkością około 100 km/godz., a następnie, dzięki skoordynowaniu z silnym wdechem, dostaje się do dróg oddechowych. Niestety, oskrzeliki o najmniejszym świetle osiąga tylko 5-10 proc. leku, dlatego w celu zwiększenia efektywności inhalatorów ciśnieniowych stosuje się przystawki objętościowe, nazywane potocznie spejserami. Reszta preparatu osiada na błonie śluzowej jamy ustnej i górnych dróg oddechowych, podrażniając okoliczne tkanki. Wyniki badań wykazują, że z powodu nieodpowiedniej koordynacji uwalniania leku z początkiem wdechu około 70 proc. pacjentów nieprawidłowo posługuje się inhalatorami MDI, co przekłada się na zmniejszenie depozycji płucnej, a tym samym na redukcję działania terapeutycznego.
Spejsery, które przyłącza się do inhalatorów i do których uwalnia się substancja czynna, pozwalają na minimalizację osiadania leku w jamie ustnej, krtani oraz gardle, dzięki czemu leczenie jest bardziej efektywne. Drugą korzyścią takiego sposobu podawania substancji z aparatów typu MDI jest zmniejszenie ryzyka miejscowych objawów ubocznych, szczególnie istotnych w przypadku stosowania glikokortykosteroidów i związanym z nimi zagrożeniem grzybicy błony śluzowej jamy ustnej oraz gardła. Na rynku jest kilka rodzajów przystawek powietrznych o różnej objętości: małe z wymuszonym wstecznym przepływem (Dynahaler), małe o objętości 100-200 ml (otwarte) oraz duże o objętości 500-750 ml z zastawką (Nebuhaler, Aeroscopic, Volumatic, AeroChamber) lub bez zastawki.
Zastosowanie przystawki powietrznej przynosi również inne korzyści. Znacznie lepsza koordynacja między uwolnieniem leku a wykonaniem wdechu, jak również czasowe zatrzymanie aerozolu w komorze pozwalają na co najmniej dwukrotny wzrost rozmieszczenia substancji czynnej z przewagą frakcji drobnocząsteczkowej w dolnych drogach oddechowych. Obecność komory niweluje także oddziaływanie wysokiego ciśnienia gazów nośnikowych na drogi oddechowe (związane z ich gwałtownym rozprężeniem w trakcie uwalniania), dzięki czemu istnieje mniejsze niebezpieczeństwo wystąpienia skurczu oskrzeli.
Dla uzyskania pożądanego efektu terapeutycznego bardzo ważną rolę odgrywa technika przyjmowania leku. Powolny wdech powinien rozpocząć się natychmiast po wyzwoleniu dawki przez naciśnięcie tłoka. Po wykonaniu maksymalnego wdechu należy na kilka sekund zatrzymać oddech, aby podczas wydechu zapobiec opuszczeniu dróg oddechowych przez niezdeponowane cząstki.
W latach 90. ubiegłego wieku nośniki freonowe zaczęto zastępować nośnikami bezfreonowymi. Poza brakiem szkodliwości na środowisko naturalne, mają one mniejszą siłę oddziaływania na drogi oddechowe oraz cechuje je wyższa temperatura; częściową wadą jest wytwarzanie aerozolu o dużej zawartości cząstek o wielkości 1 ?m. Tak małe cząstki, penetrując światło najmniejszych końcowych oskrzelików, z łatwością docierają do pęcherzyków płucnych. Zwiększają tym samym biodostępność systemową substancji czynnej i nasilają potencjał działania ogólnoustrojowego. Preparaty podawane w systemie MDI to m.in. salbutamol, fenoterol, ipratropium, beklometazon, budesonid, flutikazon.

Bez gazu nośnikowego

Problemy związane z koordynacją wdechu w trakcie przyjmowania leku nie dotyczą wprowadzonych na rynek z początkiem lat 70. ubiegłego wieku inhalatorów proszkowych (DPI). W urządzeniach tego rodzaju uwolnienie dawki leku następuje automatycznie siłą energicznego i krótkotrwałego wdechu, co w znaczny sposób ułatwia ich użycie. Wyniki pomiarów pokazują, że przy zastosowaniu urządzenia DPI do dróg oddechowych przedostaje się ok. 12-40 proc. dawki uwolnionej z inhalatora (ok. 25 proc. dawki pozostaje w aparacie).
W inhalatorach proszkowych funkcję nośnika, na który adsorbowana jest substancja czynna, spełnia laktoza. Przykładem takiego dozownika jest aparat Aerolizer, który w przeciwieństwie do pozostałych urządzeń DPI wymaga każdorazowego umieszczenia kapsułki z lekiem w miejscu, gdzie dochodzi do jej nakłucia. Tak przygotowana do uwolnienia zawartość zostaje zainhalowania przez pacjenta, a dzięki obecności laktozy pacjent "czuje", że lek przyjął. Do optymalnej depozycji leku przyjmowanego z tego inhalatora wymagany jest duży szczytowy przepływ wdechowy - optymalny o wartości około 120 l/min, a minimalny 90 l/min ze względu na duży opór wewnętrzny urządzenia. W celu optymalnego przyjęcia leku pacjent powinien odchylić głowę nieco do tyłu, wykonać szybki wdech i zatrzymać go na szczycie przez około 3-5 sekund. W tej formie występuje preparat formoterolu.
Drugim, nowszym dozownikiem proszkowym z nośnikiem (DPI) jest urządzenie typu dysk. Tutaj substancję czynną umieszczono w pojedynczych dawkach na spiralnej taśmie zwiniętej w plastikowej obudowie, zatem nie ma konieczności każdorazowej instalacji leku. Ze względu na niski opór wewnętrzny oraz osadzoną blisko ust komorę wypełniającą się lekiem - do uzyskania optymalnej depozycji związku wymagany jest również mniejszy przepływ powietrza, o wartości około 30 l/min. Dlatego uważa się, że urządzenie typu dysk może być stosowane przez większość chorych. Poza tym generuje ono stosunkowo jednorodną pod względem wielkości zawiesinę substancji czynnej. Aparat posiada również licznik dawek, dzięki czemu pacjent orientuje się, ile leku pozostało. Podobnie jak w poprzednim przypadku, chory powinien szczelnie objąć ustnik wargami, wykonać głęboki wdech, zatrzymać go na szczycie przez 3-5 sekund, następnie wypuścić powietrze. Leki podawane w tym systemie to salmeterol i flutikazon.
W przeciwieństwie do inhalatorów DPI, dozownik typu Turbuhaler nie zawiera nośnika, dlatego inhalacja nie pozostawia jakiegokolwiek smaku. Czasem bywa to interpretowane przez pacjentów jako niewystarczające przyjęcie dawki. W uzyskiwaniu aerozolu wykorzystany jest tutaj mechanizm turbulentnego przepływu powietrza przez układ przewodów. Wymagana szybkość przepływu powietrza dla zapewnienia optymalnej depozycji preparatu jest większa i wynosi ok. 60 l/min. Frakcja drobnych cząsteczek wzrasta wraz ze wzrostem natężenia przepływu. Urządzenie również posiada sygnalizację informującą o zawartości ostatnich 10 dawek leku. W tej postaci na rynku farmaceutycznym występują formoterol i budesonid.
Po zainhalowaniu wziewnego preparatu glikokortykosteroidowego, niezależnie od typu zastosowanego inhalatorka, pacjent powinien zawsze dokładnie wypłukać jamę ustną.

Zalecenia GINA

Obok wielu zalet uzasadniających szerokie zastosowanie, inhalatory proszkowe DPI posiadają również pewne ograniczenia. Niektórzy chorzy na POChP i astmę oskrzelową (w tym dzieci poniżej 10 r.ż. oraz pacjenci w podeszłym wieku) - szczególnie przy nasilonej obturacji, kiedy trudno jest osiągnąć minimalny, nie mówiąc już o optymalnym, przepływ wdechowy zapewniający uwolnienie dawki z urządzenia - nie radzą sobie z efektywnym inhalowaniem leków wziewnych z dozowników proszkowych. Szczególnie dotyczy to urządzeń typu Aerolizer i Turbuhaler, w mniejszym stopniu dysk. W takich sytuacjach należy sięgnąć po inhalatory MDI z przystawką powietrzną lub zastosować nebulizację.