Kongres ASCO 2023: badacze potwierdzają skuteczność inhibitorów BRAF/MEK w tzw. strategii rechallenge i retreatment

Dwa interesujące doniesienia z tegorocznego ASCO dotyczyły możliwości powtórnego zastosowania inhibitorów BRAF/MEK w dwóch sytuacjach klinicznych. Pierwsza z nich dotyczyła nawrotu choroby nowotworowej po leczeniu operacyjnym, a następnie po zastosowanym leczeniu uzupełniającym. Druga sytuacja odnosiła się do chorych, którzy z powodu zaawansowanej choroby nowotworowej otrzymywali w I linii leczenia inhibitory BRAF/MEK, w II linii — po progresji choroby — immunoterapię (w monoterapii) lub chemioterapię, a w III linii byli kwalifikowani do terapii celowanej. Wspomniane strategie terapii zostały zaprezentowane podczas konferencji ASCO przez dwie grupy badawcze: hiszpańską i polską. Wyniki badań są odzwierciedleniem naszej codziennej praktyki klinicznej.

Wyniki uzyskane przez hiszpańską grupę badaczy

Po przeanalizowaniu dwóch wspomnianych sposobów leczenia, hiszpańscy badacze stwierdzili więcej odpowiedzi na terapię i dłuższą medianę czasu przeżycia całkowitego oraz medianę czasu do progresji choroby u pacjentów, którzy byli poddawani rechallenge (czyli ponownemu zastosowaniu leczenia ukierunkowanego molekularnie de facto w III linii terapii w chorobie przerzutowej).

Druga opisywana przez hiszpańską grupę badaczy strategia leczenia to tzw. retreatment, czyli powrót do stosowania inhibitorów BRAF/MEK po nawrocie choroby po terapii uzupełniającej inhibitorami BRAF/MEK. W przypadku tej strategii postępowania także uzyskano istotne odpowiedzi na leczenie — u ok. 25 proc. chorych, ale mediany czasu wolnego od progresji choroby i mediany czasu przeżycia całkowitego były gorsze niż w leczeniu uzupełniającym.

Co wynika z tych poszukiwań? Po pierwsze, ewidentnie mamy dziś problem ze wskazaniem jednego właściwego schematu postępowania u pacjentów z nawrotem choroby nowotworowej po uprzednim leczeniu uzupełniającym. Po drugie, rechallenge stanowi jakby drugą, dodatkową linię leczenia, co także potwierdzają polskie dane.

Obserwacje dokonane przez polski zespół

W naszych krajowych badaniach uczestniczyła spora grupa chorych zakwalifikowanych do strategii rechallenge — 86 pacjentów, Hiszpanie natomiast opisali tylko 26 takich przypadków. Nasze dane są jednak porównywalne z tymi hiszpańskimi, nawet nieco lepsze.

Odsetki obiektywnych odpowiedzi w strategii rechallenge wynosiły w polskim badaniu 28 proc., a kontrolę choroby uzyskano w 57 proc. Podkreślam, że przedstawione wyniki są przez nas uznawane za bardzo dobre. Co więcej, roczne odsetki przeżyć w grupie pacjentów, u których stosowano rechallenge, wynosiły aż 40 proc. Przypomnę, że ta strategia postępowania naprawdę stanowi dodatkową linię terapii. Dokładnie wygląda to w ten sposób, że w I linii stosujemy u pacjenta inhibitory BRAF/MEK, w kolejnej np. immunoterapię, a następnie wracamy do leczenia z wykorzystaniem terapii celowanych właśnie w postaci inhibitorów BRAF/MEK.

W poszukiwaniu idealnej sekwencji leczenia

Obecnie trudno jest nam wskazać jedną, idealną sekwencję terapii z wykorzystaniem strategii rechallenge u wszystkich naszych chorych. Taką, w której w I linii stosujemy leczenie celowane, następnie immunoterapię czy chemioterapię i znów leczenie celowane, gdyż najczęściej u chorych z potwierdzoną obecnością mutacji BRAF wykorzystujemy w I linii podwójną immunoterapię. Po takim leczeniu chorzy nadal mogą w kolejnej linii otrzymać leki celowane, następnie chemioterapię, a w dalszej linii możemy ponownie wykorzystać inhibitory BRAF/MEK — jest to opcja bardzo skutecznej sekwencji terapii. Stąd w praktyce nie zapominajmy o takiej możliwości, którą stwarza w Polsce program lekowy B.59.

Dodam jeszcze, że w praktyce klinicznej leczymy także pacjentów, którzy z różnych powodów nie mogą w I linii korzystać z immunoterapii i jeśli mamy potwierdzoną u nich obecność mutacji BRAF, to zastosowanie pary inhibitorów BRAF/MEK jest także właściwym podejściem terapeutycznym.

Możliwość dobierania optymalnych połączeń lekowych

Obie prace prezentowane podczas tegorocznej konferencji ASCO, zarówno polska, jak i hiszpańska, są bardzo wartościowe. Stanowią bowiem duże, wieloośrodkowe analizy, przeprowadzone w realnej praktyce klinicznej. Ponadto pokazują, jak szerokie możliwości mamy dziś w terapii czerniaka.

Co więcej, przy strategii rechallenge często w praktyce klinicznej (co nie zostało istotnie pokazane we wspomnianych analizach) decydujemy się na inną parę inhibitorów BRAF/MEK, niż stosowaliśmy w pierwszym wyborze. Najczęściej w tej chwili wybieraną parą inhibitorów BRAF/MEK są enkorafenib i binimetynib, ale np. przy rechallenge wracamy do kombinacji dabrafenibu z trametynibem, jeśli w I linii zdecydowaliśmy się zastosować enkorafenib i binimetynib.

Podobne zamiany możemy stosować przy strategii retreatment, tylko tu w leczeniu uzupełniającym wybieramy dabrafenib z trametynibem, na co pozwalają nam obowiązujące obecnie przepisy rejestracyjne. Ale gdy wracamy do leczenia i decydujemy się na zastosowanie terapii celowanej, to naturalnym wyborem jest inna para inhibitorów BRAF/MEK: połączenie enkorafenibu z binimetynibem.

Postępowanie uzupełniające z wykorzystaniem szczepionki mRNA

Innym ważnym doniesieniem, prezentowanym podczas konferencji ASCO, poza wspomnianymi analizami dotyczącymi stosowania terapii ukierunkowanych molekularnie, były dane odnoszące się do ultranowoczesnego leczenia uzupełniającego. Nowością, która pewnie niebawem wejdzie do praktyki klinicznej, po ogłoszeniu wyników III fazy badania, jest leczenie uzupełniające polegające na wykorzystaniu skojarzenia terapii anty-PD-1 ze szczepionką mRNA.

Szczepionka mRNA, indywidualizowana na podstawie analizy choroby nowotworowej danego pacjenta, stanowi innowację, z którą w onkologii nie mieliśmy jeszcze do czynienia. Technologia mRNA rozwinęła się na naszych oczach w trakcie pandemii COVID-19.

Dziś, po wycięciu zmiany przerzutowej, czy to do węzłów chłonnych, czy do narządów odległych, jesteśmy w stanie stworzyć preparat histopatologiczny, na podstawie którego w ciągu dwóch tygodni możemy stwierdzić, jakie antygeny czerniaka występują w zmianie. Następnie wspomniane antygeny są przekute na mRNA kodujący, który może kodować do 34 genów, zatem jest on specyficzny dla usuniętego czerniaka. Na bazie zebranych danych tworzona jest szczepionka mRNA, którą podajemy osobie z wyciętym czerniakiem, a do tego dołącza się lek z grupy anty-PD-1.

W takiej sytuacji lek anty-PD-1 działa z jednej strony na limfocyty, ale z drugiej strony sama szczepionka mRNA produkuje antygeny czerniaka. Stanowi zatem dodatkowy boost, wzmacniający limfocyty, by rozpoznawały wspomniane antygeny. W związku z tym tworzy się dużo większa populacja komórek immunokompetentnych zapobiegających nawrotowi choroby.

Podczas konferencji ASCO przedstawiono wyniki dotyczące pacjentów poddawanych takiej terapii. Po niemal 80 tygodniach, czyli półtora roku leczenia, wolnych od przerzutów choroby nowotworowej było aż 92 proc. chorych, którym podawano szczepionkę skojarzoną z pembrolizumabem. Natomiast w grupie chorych, która otrzymywała standardowe leczenie adjuwantowe w postaci leku anty-PD-1, wolne od przerzutów było 76,8 proc., co stanowi 15 proc. różnicy wobec wspomnianej wcześniej populacji. Co więcej, w grupie chorych otrzymujących skojarzoną szczepionkę mRNA osiągnięto plateau w odniesieniu do distant metastasis-free survival.

Jeśli wyniki przedstawionego badania zostaną potwierdzone, to wszyscy chorzy, którzy będą mieli grube czerniaki bez stwierdzonych przerzutów do węzłów chłonnych, czyli stopień IIb i IIc, czy chorzy po dodatniej biopsji węzła wartowniczego, prawdopodobnie będą leczeni w ten sposób. Szczepionka skojarzona, stosowana w połączeniu z lekiem anty-PD-1 to olbrzymie odkrycie, które — jak uważam — może w bardzo krótkim czasie zmienić praktykę kliniczną. Co więcej, ta praktyka kliniczna będzie uniwersalna w odniesieniu do innych chorób nowotworowych. Dzięki takiemu wykorzystaniu leków możemy uzyskiwać dużo trwalsze odpowiedzi na terapię. Podsumowując, pragnę jeszcze raz podkreślić, że taka metoda leczenia chorych na czerniaka może całkowicie zmienić nasze postępowanie kliniczne.

Wydaje się, że dla klinicystów zajmujących się leczeniem czerniaka najbardziej interesujące na tegorocznym ASCO były streszczenia dotyczące wspomnianych strategii terapii rechallenge i retreatment. Podsumuję najważniejsze dane, które dokumentują słuszność stosowania tych modeli terapii.

Efekty leczenia odnotowane w polskim badaniu

W badaniu polskiej grupy u pacjentów, u których wykorzystano strategię rechallenge (w I linii leczenie BRAF/MEK, w II linii leczenie immunoterapią, a następnie powrót do leczenia BRAF/MEK w III linii), mediana wieku osób zakwalifikowanych do rechallenge inhibitorami BRAF/MEK wyniosła 50 lat. Mediana przeżycia całkowitego od rozpoczęcia pierwszej terapii z wykorzystaniem inhibitorów BRAF/MEK do ponownego zastosowania terapii z leczeniem celowanym wynosiła 34 miesiące. Mediana przeżycia bez progresji choroby wynosiła 10,5 miesiąca.

W czasie trwania analizy aż 88 proc. pacjentów udało się zakwalifikować do III linii terapii. Sześciomiesięczne, roczne i dwuletnie wskaźniki przeżycia całkowitego wynosiły kolejno: 99 proc., 93 proc. i 70 proc. w I linii leczenia oraz 65 proc., 40 proc. i 2 proc. w rachellange z wykorzystaniem inhibitorów BRAF/MEK.

Wskaźnik obiektywnych odpowiedzi i odsetek pacjentów, u których uzyskano kontrolę choroby po I linii leczenia z wykorzystaniem inhibitorów BRAF/MEK i po ponownym podaniu leków z tej grupy, wyniósł 57 proc. i 28 proc. oraz odpowiednio 91 proc. i 64 proc. Ponadto w przypadku ponownego leczenia ukierunkowanego molekularnie odnotowano niższą toksyczność terapii.

Najczęstszą sekwencją leczenia w Polsce były kolejno: dabrafenib/trametynib — immunoterapia — enkorafenib/binimetynib. Taki wybór pary inhibitorów w I linii leczenia wynikał z dostępności terapii w programie lekowym, która przed zmianami we wrześniu 2020 r. była ograniczona. Dziś, gdy są już w Polsce dostępne wszystkie trzy pary inhibitorów BRAF/MEK, najchętniej w pierwszej kolejności sięgamy po kombinacje enkorafenibu z binimetynibem.

Jakich danych dostarczyło badanie hiszpańskie?

Drugą interesującą analizę dotyczącą strategii retreatment i rechallenge przedstawił zespół hiszpański. W jego badaniu 4 pacjentów otrzymało leczenie w strategii retreatment, a 26 rechallenge. Dla pacjentów leczonych inhibitorami BRAF/MEK w strategii retreatment mediana czasu wolnego od zastosowania terapii adjuwantowej do ponownego zastosowania terapii ukierunkowanej molekularnie wynosiła 17,8 miesięcy. Odpowiedź na leczenie uzupełniające w tej grupie uzyskano u 25 proc. chorych, a mediana czasu przeżycia wolnego od progresji choroby i przeżycia całkowitego po zastosowaniu terapii adjuwantowej wynosiła odpowiednio 5,7 i 8,5 miesięcy.

W grupie, w której zastosowano rechallenge, odpowiedź na leczenie uzyskano w I linii terapii u 38,5 proc., natomiast mediana czasu przeżycia bez progresji choroby i czasu całkowitego przeżycia wynosiła odpowiednio 11,1 i 22,2 miesiąca. Pacjenci zakwalifikowani do strategii rechallenge mieli wyższy odsetek całkowitych odpowiedzi w rechallange w porównaniu z I linią leczenia inhibitorami BRAF/MEK (26,9 proc. vs 20,3 proc.; p = 0,026).

Wyniki przedstawiały się następująco. W przypadku strategii retreatment odsetek obiektywnych odpowiedzi wynosił 25 proc. i kontrolę choroby uzyskano także u 25 proc. pacjentów. W przypadku strategii rechallenge odsetek obiektywnych odpowiedzi wynosił 38,5 proc., a kontrolę choroby uzyskano u 50 proc. pacjentów.

Patrząc na szeroki wachlarz terapii dostępnych w programie lekowym B.59, trudno jest jednoznacznie stwierdzić, że w przypadku chorych na zaawansowanego czerniaka obowiązuje nas jeden standard postępowania klinicznego. To, na jaki model terapii zdecydujemy się u naszego pacjenta, zależy przede wszystkim od jego stanu klinicznego. W przypadku postępowania systemowego mamy możliwość zastosowania dwóch nowoczesnych metod terapii. Pierwsza z nich oparta jest na lekach immunokompetentnych, druga na terapiach celowanych.

Korzyści z kolejnego zastosowania inhibitorów BRAF/MEK

W przypadku terapii immunokompetentnych program lekowy pozwala nam na stosowanie leków w dwóch schematach — w monoterapii i w skojarzeniu. Natomiast w przypadku leczenia celowanego mamy do wyboru 3 pary inhibitorów BRAF/MEK. Leki te możemy użyć zarówno w I linii leczenia, jak i w kolejnych liniach terapii, tworząc zindywidualizowane dla potrzeb pacjentów sekwencje, także wykorzystujące strategie rechallenge i retreatment, które prezentowano podczas tegorocznej konferencji ASCO.

Pierwszoliniowe leczenie zaawansowanego czy nieresekcyjnego czerniaka inhibitorami BRAF/MEK na pewnym etapie ostatecznie prowadzi do wytworzenia oporności i dalszego rozwoju choroby nowotworowej. Wytworzona oporność na leki rozwija się jednak, przynajmniej częściowo, przez mechanizmy epigenetyczne, stąd przynajmniej potencjalnie może ona ulec odwróceniu.

Właśnie ten mechanizm odwrócenia i skuteczności inhibitorów BRAF/MEK w III linii terapii chcieliśmy udokumentować w naszej polskiej analizie, która została przedstawiona podczas kongresu ASCO. Wyniki tej 8-letniej obserwacji pokazały, że strategia rechallenge z wykorzystaniem inhibitorów BRAF/MEK, po stosowanej uprzednio w II linii immunoterapii, przynosi klinicznie istotną korzyść u większości chorych kwalifikujących się do leczenia w III linii.

Kwestia wyboru kombinacji leków celowanych

O czym powinniśmy pamiętać stosując strategię rechallenge w codziennej praktyce klinicznej? Obecnie decydując się na zastosowanie inhibitorów BRAF/MEK w I linii terapii u pacjentów z potwierdzoną obecnością mutacji BRAF/MEK najczęściej wybieramy parę enkorafenib i binimetynib. Jeszcze kilka lat temu, gdy ta para inhibitorów nie była dostępna, wybieraliśmy pomiędzy monoterapią w postaci wemurafenibu lub terapią skojarzoną: wemurafenib z kobimetynibem lub dabrafenib z trametynibem. Jeśli zatem do strategii rechallenge kwalifikujemy pacjenta, u którego terapię celowaną zastosowano ponad 3 lata temu, to zazwyczaj obecnie sięgamy po najnowszą kombinację, czyli enkorafenib z binimetynibem.

Ta decyzja jest podyktowana także skutecznością tego połączenia, ponieważ badania kliniczne pokazały, że mediana przeżycia całkowitego w przypadku tej kombinacji jest najlepsza spośród wszystkich trzech, którymi dysponujemy w programie lekowym B.59. Należy podkreślić także, że enkorafenib i binimetynib wydają się mieć najkorzystniejszy dla chorych profil bezpieczeństwa, stąd połączenie to jest chętnie wybierane przez klinicystów.

Kilka praktycznych wskazówek co do użycia inhibitorów BRAF/MEK

Choć postępowanie celowane u większości chorych nie jest pierwszoliniową metodą leczenia z wyboru, należy jednak pamiętać, że w praktyce występują sytuacje kliniczne, w których terapia inhibitorami BRAF/MEK u chorych z potwierdzoną obecnością mutacji BRAF jest wybierana jako leczenie I rzutu. Dzieje się tak przede wszystkim w przypadku chorych, u których istnieją przeciwwskazania do zastosowania immunoterapii — są to głównie pacjenci ze schorzeniami autoimmunologicznymi w wywiadzie.

Po kombinacje inhibitorów BRAF/MEK sięgamy także w przypadku masywnych zmian nowotworowych, sytuacji klinicznych, gdy oczekujemy szybkiej odpowiedzi na leczenie. Jeśli zastosujemy leki immunokompetentne, odpowiedź kliniczna pojawia się zazwyczaj po kilku (3-5) tygodniach. W przypadku terapii ukierunkowanej molekularnie, jeśli uda nam się uzyskać odpowiedź na leczenie, poprawę stanu pacjenta możemy obserwować już po kilku dniach.

Wracając do strategii rechallenge, pragnę podkreślić, że zarządzając terapią chorego, nie warto się zniechęcać do określonych leków czy rodzajów terapii. Nawet jeśli jakieś leczenie nie zadziałało kilkanaście miesięcy temu, nie oznacza to, że nie ma szansy zadziałać obecnie.

Z praktycznych wskazówek zwrócę jeszcze uwagę na konieczność oznaczania obecności mutacji BRAF/MEK u chorych na zaawansowanego czerniaka. Obecnie takie oznaczenia genetyczne są już standardem, ale wciąż w praktyce zdarzyć się może, że pojawi się u nas pacjent, który nie będzie miał takiego oznaczenia wykonanego w przeszłości.

I oczywiście, lecząc pacjentów z powodu zaawansowanego czerniaka czy innych nowotworów skóry, przypominajmy o właściwej ochronie przeciwsłonecznej. Zalecajmy pacjentom używanie kremów z filtrem SPF50, a jeśli jest taka potrzeba, wydawajmy takie zalecenia na recepcie.

Zwiastun przyszłego standardu

Odnosząc się ponownie do ciekawych doniesień z ASCO i tego, co może stać się w przyszłości standardem w postępowaniu okołooperacyjnym u chorych na czerniaka, to z pewnością trzeba wymienić leczenie neoadjuwantowe, które stosuje się przed resekcją zmiany nowotworowej. Pierwszym krajem, który wprowadził taką refundowaną terapię do standardu postępowania u chorych na czerniaki, jest Australia. Pacjenci przed operacją otrzymują leczenie immunokompetentne w postaci pembrolizumabu, o czym także szeroko dyskutowano podczas tegorocznej konferencji w Chicago.