Kontrowersje w sprawie donepezilu

Liderzy Polskiego Towarzystwa Neurologicznego, prof., prof. M. Barcikowska i A. Szczudlik oraz dr T. Gabryelewicz, w odpowiedzi na mój wywiad (Puls Medycyny nr 2/2005) wystąpili ze zmasowaną obroną inhibitorów cholinesterazy, szczególnie donepezilu, jako skutecznych leków w chorobie Alzheimera (A). Przy okazji sprostowali mój błąd, że wszystkie trzy inhibitory stanowią wspólną grupę terapeutyczną. Przepraszam zarówno czytelników, jak i profesorów za ten błąd, który wziął się stąd, że specjaliści WHO zaliczyli wymienione leki do jednej grupy terapeutycznej nadając ten sam kod ATC: N06DA. Warto dodać, że klasyfikacja WHO jest nadrzędna, aczkolwiek nie wyklucza się lokalnych dziwactw, które najwyraźniej miały miejsce. Przejdźmy do sprawy zasadniczej.
Nie mogę zrozumieć, dlaczego liderzy PTN w swojej opinii o skuteczności donepezilu cytują wyłącznie słabe argumenty "za", a pomijają wszystkie "przeciw". Od pół roku w literaturze światowej ścierają się poglądy zwolenników i przeciwników tych leków i nie wolno, moim zdaniem, nie informować o tym lekarzy.
Wedle mojej najlepszej wiedzy, nie ma żadnych randomizowanych, kontrolowanych placebo badań potwierdzających, że donepezil zmienia przebieg choroby i zmniejsza liczbę hospitalizacji. Neurologom bardzo doskwierał ten brak wiedzy na temat skuteczności leku w chorobie przy wykazaniu niewielkiej, ale znamiennej poprawy w skali ADAS-cog, CIBISplus i MMSE. Bo właśnie tylko na tej podstawie lek został zarejestrowany. W 147-stronicowej analizie z 2001 roku Clegg A. i koledzy (1) piszą: "... The main issue is whether the modest benefits seen in the outcome measures (chodzi o leczenie donepezilem) used in the trials will translate into benefits significant to patients (...)". I właśnie z tego powodu w 2000 roku rozpoczęto badanie, którego wyniki opublikowano w 2004 roku w Lancecie (2), badanie AD2000. Jest to pierwsze duże, randomizowane, podwójnie zaślepione z placebo badanie nie sponsorowane przez firmę farmaceutyczną (nie wolno zapominać, że pacjenci z chorobą A to olbrzymi i niestety stale powiększający się rynek), a zorganizowane przez Uniwersytet w Birmingham w celu stwierdzenia, czy donepezil jest skuteczny klinicznie. Szczególnie ważne było to, że po raz pierwszy starano się odpowiedzieć na pytanie: "czy lek działa?", a nie tylko: "czy lek może działać?" - jak to ma miejsce w badaniach sponsorowanych przez przemysł [np. badanie (3)], gdzie przez kryteria włączenia i wyłączenia dobiera się bardzo homogenną grupę pacjentów, np. przez wykluczenie wszystkich chorych z demencją (wiadomo, że w codziennej praktyce tacy chorzy również otrzymują lek zapisywany przecież nie tylko przez specjalistów). Wynik: ?... Donepezil is not cost effective, with benefits below minimally relevant thresholds..." (2).
Badanie to wykazało - jak i poprzednie - że donepezil poprawia stan chorych znamiennie o 0.8 punktu w skali MMSE. Równocześnie donepezil pozostaje bez wpływu na: częstość hospitalizacji i postęp choroby (p=0.4 vs. placebo), jak i na objawy behawioralne i psychologiczne. Innymi słowy, uzyskano poprawę w skali MMSE, ale nie poprawę kliniczną! Lon Schneider (dyrektor Centrum Geriatrycznego w Uniwersytecie Płd. Kalifornii) w komentarzu redakcyjnym (4) stwierdza, że pomimo wielu niedoskonałości statystycznych, badanie podważa przypuszczenie, że poprawa w jakiejkolwiek skali (przynajmniej tak mizerna) oznacza poprawę stanu chorych. Uważa się, że dopiero poprawa MMSE o 3 punkty (FDA wymaga minimalnej poprawy o 1.4 punktu) będzie oznaczać korzyść kliniczną. Nic dziwnego - przy takich mizernych efektach - że badania efektywności kosztowej wypadają także mizernie (1). Sugeruje się także, że leczenie donepezilem znacznie zwiększa koszty choroby (2), a nasze badanie (5) wskazuje, że przy pięcioletniej projekcji leczenia, zgodnie z wynikami Rogersa (3), skutki niewiele się różnią (45 proc. chorych w stanie ciężkim, 33 proc. zgonów) od skutków placebo (46 proc. chorych w stanie ciężkim, 34 proc. zgonów). Lon Schneider pisze jeszcze coś szczególnego, a mianowicie, że wyniki badania AD2000 nie zgadzają się z wieloma badaniami obserwacyjnymi sponsorowanymi przez firmy ani też z reklamami firmowymi, które twierdzą, iż donepezil zatrzymuje postęp choroby. Schneiderowi wtóruje Gray (prof. statystyki medycznej w Uniwersytecie Birmingham), który twierdzi, że większość badań sponsorowanych przez firmy jest tendencyjnych, choćby dlatego, że trwają zwykle nie dłużej niż 6 miesięcy.
Prawda jest brutalna: nie ma powszechnej zgody co do skuteczności donepezilu i nie wolno przemilczać głosów krytyki, zwłaszcza że koszt leczenia inhibitorami cholinesterazy przekracza 100 mln zł rocznie, a za te pieniądze można zrobić wiele dla chorych i ich rodzin. EBM nie polega na ukrywaniu niewygodnych faktów. Drodzy Oponenci, sympatyzuję z Państwa szlachetną postawą, ale nie wynika ona z EBM, ale bardziej z EHM (Evidence Hope Medicine).