Leczenie raka prostaty wymaga nowoczesnych rozwiązań

Od kilku lat jest możliwość leczenia pacjentów z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami, gdy klasyczna hormonoterapia jest nieskuteczna. Czym charakteryzuje się to stadium choroby?

Jest to rak gruczołu krokowego tzw. oporny na kastrację. Szlak androgenny pozostaje nadal aktywny w komórkach raka u chorych z kastracyjnym stężeniem testosteronu w surowicy. Przypomnijmy — rak gruczołu krokowego jest nowotworem hormonozależnym, z udowodnioną kluczową rolą testosteronu w jego rozwoju. Za proces proliferacji nowotworowej w tym raku odpowiada aktywacja szlaku androgeny — receptory androgenowe. 

Są dwa główne cele terapii: zablokowanie aktywacji receptorów androgenowych na komórkach raka gruczołu krokowego oraz zahamowanie syntezy i obniżenie stężenia androgenów w komórkach. Wykazano bowiem, że pomimo kastracyjnego stężenia testosteronu w surowicy, w komórkach raka gruczołu krokowego androgeny występują w ilości wystarczającej do aktywacji receptorów androgenowych i zwiększenia proliferacji komórkowej. Dodatkowo w trakcie progresji dochodzi do zwiększenia liczby i nadekspresji receptorów androgenowych, a także do mutacji umożliwiających pobudzenie receptora androgenowego bez obecności androgenów.

Od wielu lat antyandrogenowa terapia hormonalna, polegająca na zahamowaniu produkcji testosteronu poprzez kastrację chirurgiczną bądź farmakologiczną oraz zablokowaniu działania androgenów na poziomie receptorów (zastosowanie antyandrogenów), stanowi podstawę w leczeniu pacjentów z zaawansowaną postacią tej choroby. Jednak po pewnym czasie leczenie hormonalne przestaje być skuteczne i dochodzi do nawrotu raka.

Jak działa octan abirateronu u chorych z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego na który Komisja Europejska wydała zgodę w 2011 r.?

Octan abirateronu jest doustnym niesteroidowym inhibitorem blokującym nieodwracalnie aktywność cytochromu CYP17A1 uczestniczącego w biosyntezie androgenów. Lek hamuje wytwarzanie androgenów z trzech źródeł: jąder, kory nadnerczy i tkanki nowotworowej. Testosteron produkowany pozagonadalnie — w nadnerczach i tkance nowotworowej — odgrywa istotną rolę w progresji raka gruczołu krokowego. 

CYP17 jest kompleksem enzymów niezbędnych do syntezy androgenów. Mechanizm działania octanu abirateronu na szlak androgenowy w komórkach CRPC polega na zablokowaniu aktywności enzymów CYP17A1 uczestniczących w biosyntezie androgenów. 

Na rynku jest jeszcze drugi lek — enzalutamid, pozbawiony aktywności wewnętrznej antagonista receptora androgenowego, hamujący dodatkowo translokację receptora do jądra komórkowego. Zaburza to wiązanie się z DNA i ostatecznie prowadzi do apoptozy komórek raka stercza. 

Oba nowe leki hormonalne są dobrze tolerowane, wygodne w stosowaniu, bo doustne, i mają korzystny wpływ udokumentowany w badaniach klinicznych: wydłużają przeżycie pacjentów, nawet jeśli są stosowane na ostatnim etapie po chemioterapii, jak na razie polscy pacjenci mają dostęp do leczenia jedynie tylko po chemioterapii jednym z tych leków. Dziś można by stosować to leczenie przed chemioterapią, co daje szansę nie tylko na wydłużenie życia pacjentom, ale też poprawia jego jakość. Terapia odracza pojawienie się nowych zmian przerzutowych i związanych z nimi dolegliwości bólowych, odsuwa w czasie chemioterapię i związane z nią przykre dolegliwości i to wszystko dużo mniejszym kosztem ze strony pacjenta (w porównaniu z uciążliwością chemioterapii). 

Niestety, te innowacyjne tabletki drogo kosztują. Jednak w analizowaniu korzyści terapeutycznych i obciążeń finansowych trzeba wziąć pod uwagę, że dzięki leczeniu dobrze tolerowanym lekiem doustnym pacjent nie wymaga chemioterapii dożylnej w warunkach szpitalnych, co też kosztuje. Z kolei dzięki odsunięciu w czasie wystąpienia dolegliwości bólowych nie potrzebuje przeciwbólowej radioterapii ani szeregu skomplikowanych terapii przeciwbólowych, często wielolekowych, również mających swoją cenę. Dobra forma fizyczna pozwala pacjentowi na kontynuowanie pracy zawodowej. Wszystkie te aspekty, poza wyższą ceną nowego leku, należałoby wziąć pod uwagę, porównując koszty ponoszone na leczenie według dotychczasowego standardu i te z udziałem nowych leków. Być może okazałoby się, że nie jest ono aż tak drogie, jak leczenie choroby, która postępuje i wymaga dalszych działań. 

Czy te nowe, innowacyjne leki powstrzymują rozwój raka prostaty?

Nowe leki eliminują testosteron jeszcze bardziej sięgając nawet do wnętrza komórek nowotworowych. Okazało się bowiem, że sama komórka raka prostaty produkuje hormony. Czyli nawet jeśli obniżymy poziom tych męskich hormonów w surowicy, to komórka raka sama potrafi zsyntetyzować androgeny. Abirateron ten proces blokuje. 

Drugi z nowych leków blokuje receptor androgenowy na komórce nowotworowej i uniemożliwia przyłączenie się nawet tych małych ilości testosteronu do komórki nowotworowej, przez co przestaje się ona mnożyć, a nawet może ulec apoptozie. Dzięki nowym terapiom hormonalnym mamy możliwość częściowego cofnięcia się choroby nowotworowej — zmniejszenia się przerzutów i spowolnienia powstawania nowych. To istotny  parametr poprawy: opóźnienie wystąpienia kolejnych przerzutów będących wyrazem postępu choroby. Przede wszystkim jednak w badaniach okazało się, że pacjenci poddani terapii hormonalnej nowymi lekami żyli dłużej niż ci, którzy w badaniach klinicznych dostawali placebo. Jeśli zmiany przerzutowe częściowo się cofały lub pojawiały później, to ból nowotworowy pojawił się u nich o wiele później. Nie wymagali więc stosowania silnych przeciwbólowych leków narkotycznych, byli w lepszej formie, co umożliwiało im lepsze funkcjonowanie, bez objawów toksycznych obserwowanych po klasycznej chemioterapii.

Czy nowe leki weszły do standardu leczenia chorych z zaawansowanym rakiem prostaty opornym na kastrację?

Ostatnie lata przyniosły kilka nowych terapii wydłużających przeżycie u tych pacjentów: leki hormonalne abirateron i enzalutamid, chemioterapię II rzutu kabazytakselem oraz nowe leczenie izotopowe radem 223. Od kilku lat nowe leki obecne są już we wszystkich zaleceniach towarzystw naukowych, a także praktycznie dostępne dla pacjentów w całym naszym regionie, nie mówiąc o Europie Zachodniej czy o Stanach Zjednoczonych. Tylko Polska jest pod tym względem „zacofana”. Pacjenci z rakiem prostaty opornym na kastrację z przerzutami rutynowo dostają najpierw hormonalne leki doustne, a dopiero potem chemioterapię. Zależnie od sytuacji klinicznej lekarze mają wybór: mogą uznać, że trzeba najpierw podać chemioterapię, ale też mogą skorzystać z opcji poprzedzenia jej lekami doustnymi. W Polsce takiego wyboru nie ma.

W onkologii leczenie przed klasyczną chemioterapią polepsza standard życia chorych?

Nie porównywano dotąd skuteczności podania najpierw leków hormonalnych i po nich chemioterapii z trybem odwrotnym. Nie wiemy, które postępowanie jest lepsze. Ale jest oczywiste i poza dyskusją, że dla pacjenta doustne leczenie hormonalne jest dużo mniej obciążające niż dożylna chemioterapia. I lekarze powinni mieć wybór — jako leczenie dobrze tolerowane i łatwiejsze mogliby je dawać jako pierwsze, a po nim chemioterapię, w sytuacji podbramkowej. 

To jest poważne ograniczenie, bo pacjenci niekwalifikujący się do chemioterapii całkowicie tracą opcję leczenia hormonalnego. To ubolewania godne. Chętnie byśmy powitali możliwość stosowania tych leków przed czy po chemioterapii, zależnie od profilu choroby danego pacjenta, np. od chorób współistniejących, moglibyśmy bardziej indywidualnie dobierać leczenie, co ma w onkologii bardzo duże znaczenie. Choroba nowotworowa przebiega bowiem bardzo różnie i terapia zestandaryzowana na tzw. jednym kopytku jest problemem onkologów — zawsze najpierw chemioterapia, a potem abirateron. Większość chorych leczonych albo abirateronem, albo enzalutamidem jest w na tyle dobrej formie, że mogą pracować, prowadzić aktywne życie. Z korzyścią nie tylko dla nich, ale i dla budżetu państwa — oczywiście, jeśli spojrzeć na to w szerszej perspektywie i uczciwie policzyć nie tylko koszt nowych leków, ale też nieponoszenie wielu kosztów społecznych i finansowych.