Niektóre komórki macierzyste nie są zdolne do odbudowy serca

Niedotlenienie komórek mięśniowych serca prowadzi do ich obumierania i do wystąpienia zawału. Regeneracja tkanki mięśniowej serca, która miała następować po przeszczepieniu w niedotleniony obszar krwiotwórczych komórek macierzystych pobranych ze szpiku, wydawała się idealnym sposobem leczenia tych zmian.
Opublikowane na łamach Nature (21 March, online) wyniki eksperymentów prowadzonych na myszach przez dwa niezależne zespoły badaczy amerykańskich (z University of Washington oraz Indiana University w Indianapolis i Stanford University School of Medicine w Kalifornii) przeczą istnieniu możliwości transformacji komórek prekursorowych krwi w komórki mięśnia sercowego. W obu doświadczeniach komórki macierzyste były pobierane ze szpiku myszy transgenicznych, dzięki czemu wyposażone były w markery białkowe (np. green fluorescent protein - GFP), ułatwiające śledzenie ich losów po przeszczepieniu w uszkodzony obszar serca niezmienionych genetycznie dorosłych myszy.
Po 30 dniach od zabiegu odnaleziono zaledwie nieznaczną część przeszczepionych komórek, pozostałe obumarły, a na dodatek nie stwierdzono w nich obecności markerów charakterystycznych dla tkanki serca. Podobnie wstrzyknięcie komórek macierzystych pochodzących z krwi obwodowej nie spowodowało regeneracji błony mięśniowej serca.
Zdaniem prof. Tomasza Siminiaka, ordynatora Oddziału Kardiologii w Szpitalu Wojewódzkim w Poznaniu (jednego z kilku polskich ośrodków, w których przeprowadzane są eksperymenty z komórkami macierzystymi), wyniki tych badań to żadna nowość. "To tylko eleganckie potwierdzenie czegoś, co już od dawna było wiadome. Komórki macierzyste pobrane ze szpiku, choć mają zdolności różnicowania się, jednak upodabniają się do swojego najbliższego otoczenia, co nie zawsze jest dobre, bo to może być także blizna pozawałowa" - tłumaczy prof. T. Siminiak.
Jak dowodzą inne badania, komórki macierzyste wyizolowane ze szpiku można zastosować do regeneracji serca tylko w pierwszych dniach po zawale, gdy nie jest jeszcze wytworzona włóknista tkanka blizny. Najpierw ze szpiku izoluje się te "najbardziej macierzyste" komórki mające na sobie antygen CD 34, dodając specjalne przeciwciało zawierające cząstkę magnetyczną. Tak wyizolowane cząstki podaje się bezpośrednio do tętnicy wieńcowej metodami kardiologii inwazyjnej. Kliniczne próby potwierdzające tę obserwację jako pierwszy w Polsce podjął zespół prof. T. Siminiaka. Ostateczne wyniki badań nie są jeszcze znane.
Nie wszyscy jednak mają podobne zdanie. Prof. Stefan Grajek z Instytutu Kardiologii w Poznaniu, który w czerwcu zeszłego roku wszczepił kilku pacjentom pierwotne komórki macierzyste w tętnicę dozawałową uważa, że prace przedstawione w Nature nie przekreślają wszystkiego. "Choć ze zdroworozsądkowego punktu widzenia było mało prawdopodobne, by wszystkie komórki uległy transmisji do komórek mięśniowych i by wystarczyło ich do zapełnienia ubytków powstałych w martwicy, wyniki te nie oznaczają klęski. Oczekuję od nich wpływu humoralnego, pobudzenia czynników wzrostu, które spowodują rozwój mikrokrążenia, pobudzą pierwotne komórki sercowe do regeneracji i mają działanie antyapoptyczne. Dopiero wypadkowa tych wszystkich funkcji powinna się przekładać na redukcję obszaru niedotlenienia, a to powinno zaowocować zmniejszeniem się występowania rozstrzeni serca pozawałowego. To racjonalne oczekiwania, które - jeśli zostaną spełnione - uznam za sukces wart zachodu".
Jego zdaniem, w tej chwili za wcześnie jednak na omawianie wyników eksperymentu przeprowadzonego przez jego zespół, bo na razie dotyczy on zaledwie 11 chorych (oraz 6 z placebo). Do tego nie wszyscy mają ukończony 6-miesięczny follow-up. "Mogę powiedzieć tylko, że poprawa kurczliwości nie jest taka, jak byśmy tego oczekiwali, ale za to poprawiają się wskaźniki reperfuzji, czyli rozwoju mikrokrążenia. Już samo to warte jest prób" - uważa prof. S. Grajek. Pierwsze podsumowania jego badań zostaną ogłoszone podczas wrześniowego kongresu kardiologicznego.
Również dr Grzegorz Religa z Instytutu Kardiologii w Warszawie prowadził doświadczenia z komórkami macierzystymi: podał pacjentowi po dwóch zawałach lek pobudzający namnażanie komórek macierzystych szpiku. Przenikają one do krwi i zagnieżdżają się w uszkodzonych narządach. Tak wspomożony mięsień sercowy dalej miał się regenerować sam. Dr G. Religa nie podzielił się jednak z nami szczegółami na temat efektów swoich doświadczeń (pomimo kilkukrotnych prób kontaktu ze strony redakcji).
Komórki przyczyną zawału?
Udowodniona niezdolność komórek macierzystych do transformacji w kardiomiocyty nie jest jedynym doniesieniem studzącym entuzjazm zwolenników stosowania terapii komórkowej w chorobach układu krążenia.
Na podstawie doświadczeń prowadzonych na psach w University of California stwierdzono, że wprowadzenie autologicznych, mezenchymalnych komórek macierzystych do zdrowych naczyń wieńcowych wywołuje objawy niedokrwienia serca (Lancet 2004, 363: 783). Przeprowadzone tydzień po iniekcji komórek macierzystych badania krwi wykazały wzrost stężenia troponiny I - jednego ze wskaźników zawału serca, a analiza histologiczna ujawniła rozrost włóknistej tkanki łącznej i naciek makrofagów do kilku regionów mięśnia sercowego.
Naukowcy koreańscy z Seoul National University poinformowali natomiast o poważnych skutkach ubocznych infuzji komórek macierzystych krwi w zdegenerowany obszar serca (Lancet 2004, 363: 751-756). Grupa 27 zawałowców została poddana wprowadzeniu stentów w naczynia wieńcowe. U 20 z nich przeprowadzono zabieg uwalniania komórek macierzystych ze szpiku do krwi obwodowej przy użyciu czynnika G-CSF (granulocyte-colony stimulating factor), a 10 wstrzyknięto uzyskane komórki macierzyste do naczyń wieńcowych. Po pół roku stwierdzono co prawda znaczną poprawę pracy serca u ochotników z wprowadzonymi komórkami prekursorowymi, ale u 7 pacjentów - wśród których były zarówno osoby poddane wyłącznie stymulacji czynnikiem G-CSF, jak i stymulacji poprzedzającej infuzję komórek macierzystych - zaobserwowano nawroty zwężenia naczyń wieńcowych.
"Niepokojący w doniesieniach Koreańczyków efekt restenozy w stencie wynika z zastosowanej metody: komórki szpikowe podano do krwiobiegu w nadmiarze (50-60 tys.) kilka dni przed założeniem stentu, a jednocześnie w momencie, gdy blizny akurat zaczynały się goić; eksperyment musiał się tak skończyć" - uważa prof. S. Grajek. Jego zdaniem, sama idea jest jednak dobra. "My też przymierzamy się do takiego zabiegu, ale chcemy podawać komórki szpiku (pobrane ze szpiku, a nie wyselekcjonowane kilkudniową terapią) w bardzo małych dawkach, bezpośrednio do tętnic dozawałowych, poniżej stentu i tuż po jego wszczepieniu. I pomimo zmiany metody, wszyscy nasi chorzy po sześciu miesiącach będą mieli wykonywaną kontrolnie koronarografię" - zapowiada prof. S. Grajek.
Koniec terapii komórkowej?
Doniesienia o ogromnej plastyczności komórek macierzystych wzbudziły entuzjazm nie tylko wśród kardiologów. Na początku lat 90. obiecujące wyniki badań klinicznych II fazy nad wykorzystaniem komórek macierzystych w leczeniu nowotworów spowodowały niezwykłą ochoczość w stosowaniu terapii komórkowej w praktyce onkologicznej.
Według szacunków Accreditation Committee of the European Group for Blood and Marrow Transplantation, opublikowanych w kwietniowym numerze Annals of Oncology (2004, 15: 653-660), liczba przeprowadzonych przeszczepów komórek macierzystych w leczeniu raka piersi wzrastała gwałtownie począwszy od 1991 r. (w Europie wynosiła wtedy 94) aż do roku 1997 (kiedy wyniosła 2629). Gdy na podstawie wyników badań III fazy okazało się, że nadzieje wiązane z terapią komórkową są mocno wygórowane, liczba przeprowadzanych tego typu zabiegów zaczęła równie gwałtownie spadać. W roku 2002 wykonano zaledwie 330 transplantacji komórek macierzystych u pacjentek z rakiem piersi.
Czyżby zastosowanie komórek macierzystych w poszczególnych dziedzinach medycyny było skazane na porażkę? I jak wytłumaczyć wielokrotnie wcześniej obserwowane usprawnienie funkcjonowania serca po wszczepieniu do niego komórek macierzystych? Jeśli poprawa taka rzeczywiście ma miejsce, prawdopodobnie zachodzi na innej drodze niż do tej pory sądzono. Komórki prekursorowe krwinek nie są zdolne do przeobrażenia się w kardiomiocyty, ale być może uczestniczą w tworzeniu nowych naczyń krwionośnych lub wydzielają substancje umożliwiające przeżycie niedotlenionym tkankom.
"Istniejące sprzeczności w wynikach badań i brak jasności co do mechanizmów różnicowania się komórek macierzystych oznaczają brak solidnych podstaw do stosowania terapii komórkowej w przypadku ludzi - twierdzą komentatorzy Lancetu. - Wskazana jest ogromna ostrożność i rozwaga w podejmowaniu każdorazowej decyzji o rozpoczęciu tego typu leczenia".