Terapia przeciwpłytkowa

Pojawił się pierwszy dożylny, szybko działający lek przeciwpłytkowy, odwracalny inhibitor receptorów płytkowych P2Y12 — kangrelor. Hamuje on agregację płytek poprzez oddziaływanie na receptor ADP na ich powierzchni. 

„Kangrelor wykazał skuteczność i bezpieczeństwo w dużym wieloośrodkowym badaniu CHAMPION PHOENIX. Był w nim porównywany w podwójnej ślepej próbie z klopidogrelem. Okazało się, że redukuje w 22 proc. złożony punkt końcowy (zawał, zakrzepica w stencie) jednocześnie nie powodując wzrostu powikłań krwotocznych” — wyjaśnia prof. Wożakowska-Kapłon.

Kangrelor stosowany w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) jest wskazany w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych u dorosłych pacjentów z chorobą niedokrwienną serca, poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI), u których przed zabiegiem nie podano doustnego inhibitora receptora płytkowego P2Y12 i u których stosowanie doustnych inhibitorów P2Y12 nie jest możliwe lub nie jest zalecane.

Kolejny DAnonVAK

Edoksaban jest inhibitorem czynnika Xa. Poprzez blokowanie czynnika Xa we krwi zmniejsza stężenie trombiny, co pomaga w leczeniu zakrzepów oraz ogranicza ryzyko ich powstawania w jamach serca i układzie żylnym, a to zapobiega zakrzepicy żył głębokich, zatorowości płucnej, udarowi lub uszkodzeniu innego narządu. To czwarty lek z grupy DAnonVAK, w której znajdują się już dabigatran, riwaroksaban i apiksaban. 

„W zakończonym badaniu ENGAGE okazało się, że jest nie gorszy od warfaryny w prewencji udarów i zatorowości systemowej, a lepszy jeśli chodzi o zmniejszenie ryzyka dużych krwawień, zarówno w większej dawce (60 mg) jak i mniejszej (30 mg)” — mówi prof. Wożakowska-Kapłon.

W porównaniu z warfaryną, stosowanie edoksabanu wiązało się z redukcją ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych. 

Wskazania dla tego leku, określone przez Komisję Europejską, obejmują prewencję udaru i zatorów u dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków, z jednym lub więcej czynnikami ryzyka (zastoinowa niewydolność serca, nadciśnienie, wiek >75 lat, cukrzyca, udar, przemijający atak niedokrwienia), a także w terapii i prewencji nawrotów zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej.

Hipoglikemizujący lek, który zmniejsza śmiertelność

Empagliflozyna to jedyny lek przeciwcukrzycowy, który wykazał istotną redukcję ryzyka sercowo-naczyniowego i zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych w badaniu z tzw. twardymi punktami końcowymi.

Empagliflozyna jest doustnym, dawkowanym raz na dobę, wysoce selektywnym inhibitorem kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2). Hamuje zwrotne wchłanianie glukozy w nerkach, co prowadzi do jej wydalania z moczem i obniżenia stężenia we krwi, a w efekcie do spadku masy ciała u osób chorych na cukrzycę typu 2.

„Wyniki badania EMPA-REG ukazały się jesienią 2015 r. Po raz pierwszy w historii leków przeciwcukrzycowych okazało się, że w wyniku terapii zmniejszającej stężenie cukru można zredukować twarde punkty końcowe. Dodanie empagliflozyny do dotychczasowego leczenia u chorych na cukrzycę typu 2 z wysokim ryzykiem wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych skutkowało istotną, 14-procentową redukcją ryzyka wystąpienia złożonego punktu końcowego, obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem oraz udar mózgu niezakończony zgonem. Najsilniej, bo aż o 38 proc., zredukowane było ryzyko zgonu sercowo-naczyniowego,  i to bez względu na zastosowaną dawkę leku. Istotnie zredukowane (o 35 proc.) były również hospitalizacje” — przytacza wyniki badania prof. Wożakowska--Kapłon.

Inhibitory PCSK9 — konkurencja dla statyn

Ewolokumab i alirokumab to inhibitory PCSK9, czyli proproteinowej konwertazy subtylizyny/kexyny typu 9, która degraduje receptory LDL. Zahamowanie tej degradacji oznacza większą gęstość receptorów na hepatocytach, lepsze wychwytywanie LDL-cholesterolu i zmniejszenie jego stężenia we krwi. Obie substancje zostały zarejestrowane w Europie i USA prawie równocześnie ze wskazaniem do stosowania u pacjentów z hipercholesterolemią rodzinną oraz u chorych z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, u których statyny są nietolerowane lub przeciwwskazane, zarówno w monoterapii, jak i w terapii skojarzonej z lekami hipolipemizującymi. 

„Są to przeciwciała monoklonalne podawane podskórnie. Jedna iniekcja wystarcza na dwa-trzy tygodnie. Leki te zostały sprawdzone w serii badań klinicznych. Badanie OSLER dotyczące ewolokumabu wykazało niespotykaną w przypadku statyn redukcję LDL-cholesterolu, bo aż o ponad 70 proc. w stosunku do wartości wyjściowej. Przekłada się to na redukcję punktu końcowego, czyli liczbę zgonów, zawałów serca i zabiegów rewaskularyzacji” — mówi prof. Wożakowska-Kapłon.

Alirokumab w badaniu ODYSSEY LONG TERM, największym z badań dotyczących zastosowania inhibitorów PCSK9, wykazał bezpieczeństwo i skuteczność u pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym. Alirokumab w dawce 150 mg stosowany co dwa tygodnie redukował stężenie cholesterolu LDL po 24. tygodniach średnio o 56 proc. w porównaniu z placebo, co stanowiło główny punkt końcowy oceny skuteczności w tym badaniu. Efekt obniżenia stężenia LDL-C zaobserwowano już w 4. tygodniu i utrzymywał się on w trakcie całego okresu leczenia, aż do 78. tygodnia.

Toczące się badanie ODYSSEY OUTCOME ma prospektywnie ocenić stopień redukcji zdarzeń sercowo-naczyniowych przy zastosowaniu terapii alirokumabem. 

Antidotum dla dabigatranu

Idarucizumab to fragment humanizowanego przeciwciała monoklonalnego, który wiąże się z dabigatranem z bardzo dużym powinowactwem (ok. 300 razy silniejszym niż powinowactwo wiązania dabigatranu z trombiną) i odwraca jego działanie przeciwzakrzepowe. Nie odwraca działania innych leków przeciwzakrzepowych. 

Lek uzyskał miano terapii przełomowej i w związku z tym mógł być zarejestrowany, mimo że badanie RE-VERSE AD, w którym był oceniany, jeszcze trwało. Wyniki badania RE-VERSE AD, toczącego się również w Polsce (u pierwszych 90 pacjentów) zostały ogłoszone i opublikowane w czerwcu 2015 r., obecnie jest ono stopniowo wygaszane. W badaniu tym brały udział dwie grupy chorych przyjmujących wcześniej dabigatran: pacjenci z ciężkim, niekontrolowanym krwawieniem oraz wymagający nagłej operacji lub zastosowania procedury inwazyjnej. Podanie w obu grupach dwa razy po 2,5 g idarucizumabu natychmiast odwracało działanie dabigatranu. 

„Rejestracja idarucizumabu ma podwójny wymiar. Pierwszy to błyskawiczna, realna pomoc pacjentom, którzy potrzebują odwrócenia działania leczenia przeciwkrzepliwego. Drugi, niezmiernie istotny, to element psychologiczny. Wielu pacjentów rezygnowało z dabigatranu, mimo wskazań do jego stosowania, bo nie było dla niego antidotum. Teraz już to antidotum mamy” — komentuje prof. Wożakowska--Kapłon.

Dwie substancje w jednej tabletce na niewydolność serca

Sakubitril połączony z walsartanem w jednej tabletce był znany wcześniej pod nazwą LCZ696. Te dwie substancje czynne działają w różny sposób.

Sakubitril blokuje rozkład wytwarzanych w organizmie peptydów natriuretycznych. Peptydy te powodują przechodzenie sodu i wody do moczu, zmniejszając w ten sposób obciążenie serca. Peptydy natriuretyczne zmniejszają także ciśnienie krwi i chronią serce przed zwłóknieniem (powstawaniem blizn), do czego dochodzi w jego niewydolności. Peptydy natriuretyczne bardzo szybko rozkładają się we krwi, co jest niekorzystne.

Druga składowa leku, walsartan, antagonista receptora AT1 dla angiotensyny II, hamuje jej niekorzystne działanie. 

Preparat będący połączeniem sakubitrilu i walsartanu został zarejestrowany ze wskazaniem do stosowania u dorosłych pacjentów w leczeniu objawowej przewlekłej niewydolności serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory w klasie czynnościowej II-IV wg NYHA. „Taka właśnie populacja chorych była objęta badaniem PARADIGM-HF, w którym porównywano ten lek z enalaprilem podawanym dwa razy dziennie po 10 mg. Uzyskano redukcję złożonego punktu końcowego, czyli zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i hospitalizacji z powodu niewydolności serca. Również pojedynczy punkt końcowy, czyli zgon z powodów sercowo-naczyniowych, był zredukowany aż o 20 proc. w grupie pacjentów przyjmujących badany lek” — przytacza wyniki badania prof. Wożakowska--Kapłon.

Nowa dawka, nowe wskazanie dla tikagreloru

Tikagrelor jest znany od kilku lat, natomiast w marcu 2016 r. została zarejestrowana nowa dawka leku, w nowym wskazaniu. 

Badanie PEGASUS-TIMI 54 oceniało skuteczność i bezpieczeństwo zastosowania tikagreloru w długotrwałym zapobieganiu ponownym incydentom niedokrwiennym u pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego dłużej niż po 12 miesiącach. Pierwszorzędowym kryterium był czas do wystąpienia kolejnego incydentu sercowo-naczyniowego (zawału serca, udaru mózgu lub zgonu z tej przyczyny).

„Opcja przedłużonej, podwójnej terapii przeciwpłytkowej (tikagrelor był podawany z kwasem acetylosalicylowym) okazała się lepsza od pojedynczej terapii ASA. I to bez względu na dawkę — 2 x 60 mg okazała się tak samo dobra jak 90 mg. Dlatego, ze względu na mniejszą liczbę działań niepożądanych, zarejestrowano dawkę 60 mg w prewencji epizodów sercowo-naczyniowych u pacjentów po zawale serca w stabilnym okresie  choroby” — mówi prof. Wożakowska-Kapłon.

 

 

Liderzy

Podium zwycięzców wg prof. Beaty Wożakowskiej-Kapłon

Moje prywatne podium najbardziej znaczących nowych terapii w schorzeniach sercowo-naczyniowych wygląda następująco:

III miejsce dla ewolokumabu i alirokumabu. Według mnie, terapie przeciwciałami monoklonalnymi są wielkim osiągnięciem medycyny, farmakologii. 

II miejsce — empagliflozyna, choć zastanawiałam się, czy nie należy jej się laur zwycięzcy. Dziwię się, że jeszcze jest tak mało popularna wśród kardiologów, znacznie bardziej doceniają ją diabetolodzy. 

I miejsce — idarucizumab, terapia, która potrafi błyskawicznie usunąć efekt leku przeciwkrzepliwego — dabigatranu. Andexanet alfa, będący w III fazie badań klinicznych, może się okazać skutecznym antidotum dla inhibitorów czynnika Xa, co doprowadzi do zabezpieczenia całej populacji chorych leczonych DAnonVAK.