Preparaty złożone sprawiają, że pacjenci lepiej stosują się do zaleceń lekarskich

Jakie korzyści płyną z przepisywania inhibitorów konwertazy angiotensyny i beta-adrenolityków pacjentom z nadciśnieniem tętniczym i współistniejącymi chorobami układu sercowo-naczyniowego? Są przecież inne kombinacje lekowe wskazane dla tych chorych, jak np. sartan z blokerem kanału wapniowego lub diuretykiem tiazydowym.

Przede wszystkim trzeba podkreślić, że inhibitory konwertazy angiotensyny, jak i beta-adrenolityki to dwie z pięciu grup leków, które redukują ryzyko sercowo-naczyniowe u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Szczególnie korzyści z terapii tymi lekami odnoszą pacjenci ze współistniejącymi chorobami serca i naczyń. Zgodnie z najnowszym wytycznymi europekskimi, są uznane za podstawowe leki hipotensyjne u pacjentów z towarzyszącą chorobą wieńcową, po przebytym zawale serca czy z niewydolnością serca, zarówno z zachowaną, jak i upośledzoną frakcją wyrzutową lewej komory.

Inhibitory konwertazy angiotensyny należy porównać z sartanami. Są to dwie grupy leków blokujących układ regina-angiotensyna-aldosteron, które posiadają porównywalną skuteczność hipotensyjną i w podobnym stopniu zmniejszą ryzyko udaru mózgu. Jednak już w przypadku redukcji ryzyka zawału serca czy śmiertelności sercowo-naczyniowej inhibitory konwertazy angiotensyny mają przewagę nad sartanami, co wykazała większość metaanaliz. Z tego powodu, zgodnie z wytycznymi u chorych z powikłaniami sercowymi, sartany stosuje się tylko wtedy, gdy pacjent nie toleruje inhibitorów konwertazy angiotensyny, najczęściej z powodu kaszlu.

Z kolei porównując beta-adrenolityki z blokerami kanału wapniowego czy diuretykami tiazydowymi stosowanymi u pacjentów z nadciśnieniem i chorobami współistniejącymi, należy zaznaczyć, że w przypadku terapii osób z niewydolnością serca dihydropirydynowe blokery kanału wapniowego praktycznie w ogóle nie mają zastosowania. Natomiast diuretyki tiazydowe podaje się tylko pacjentom z hiperwolemią czy osobom przewodnionym. Z kolei w chorobie niedokrwiennej serca, o ile można podawać blokery kanału wapniowego, to diuretyki w ogóle nie mają zastosowania.

Podsumowując, połączenie inhibitorów konwertazy angiotensyny i beta-adrenolityków jest pierwszym wyborem we wtórnej prewencji sercowo-naczyniowej, a jednocześnie oba te leki mają udokumentowany wpływ na obniżenie ciśnienia tętniczego.

Czy takie połączenie ogranicza się tylko do pacjentów z powikłaniami sercowo-naczyniowymi? I czy są grupy pacjentów, u których istnieją obawy dotyczące bezpieczeństwa stosowania takiego połączenia SPC (ang. single-pill combination)?

Głównym wskazaniem do stosowania SPC inhibitora konwertazy angiotensyny z beta-adrenolitykiem jest choroba niedokrwienna serca i niewydolność serca, ale z powodzeniem można je stosować również w przypadku innych chorób kardiologicznych, towarzyszących nadciśnieniu tętniczemu. Jednym z takich wskazań jest nadciśnienie tętnicze z migotaniem przedsionków i szybką akcją serca. Takie połączenie w SPC jest uznawane za korzystne również u młodych chorych, przede wszystkim mężczyzn, którzy mają tzw. nadciśnienie hiperkinetyczne z przyspieszoną czynnością serca. W konsensusie ekspertów Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego (PTNT) zostało ono uznane za równie dobre, jak połączenia klasyczne, czyli lek blokujący układ renina-angiotensyna z antagonistą wapnia lub z diuretykiem tiazydowym.

Należy jednak zaznaczyć, że zastosowanie połączenia inhibitora konwertazy angiotensyny z beta-adrenolitykiem SPC może w niektórych grupach pacjentów budzić pewne obawy dotyczące bezpieczeństwa. Przede wszystkim dotyczy to sytuacji, w których w ogóle nie powinniśmy stosować inhibitorów konwertazy angiotensyny, a więc w przypadku kobiet w ciąży czy osób płci żeńskiej z nadciśnieniem tętniczym w wieku rozrodczym ze względu na możliwość zajścia w ciążę. Do grupy tej należą również pacjenci z obustronnym zwężeniem tętnicy nerkowej, ale należy zaznaczyć, że jest to relatywnie rzadka przyczyna nadciśnienia tętniczego. Poza tym inhibitora konwertazy angiotensyny nie należy stosować u pacjentów, którzy w wywiadzie mieli groźne objawy niepożądane związane z ich zażyciem, takie jak np. obrzęk Quinckego.

Co wyróżnia połączenie ramipryl + bisoprolol SPC?

Ramipryl jest najczęściej stosowanym inhibitorem konwertazy angiotensyny. Korzyści z jego stosowania w zakresie redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego dokumentuje bardzo dużo badań klinicznych spełniających kryteria EBM. Największe z nich, badanie HOPE, przeprowadzone na grupie pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, jako pierwsze wykazało, że inhibitory konwertazy angiotensyny, nawet przy niewielkim efekcie hipotensyjnym, znacznie redukują ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych, zawałów serca, udarów mózgu oraz ryzyko zgonu sercowo-naczyniowego. Fakt, że ramipryl — jak wspomniałem — jest najczęściej stosowanym inhibitorem konwertazy angiotensyny w Polsce, sprawia, że lekarze mają duże doświadczenie związane z jego stosowaniem, co dodatkowo skłania do użycia go właśnie w leku złożonym.

Z kolei bisoprolol jest najczęściej przepisywanym beta-adrenoliotykiem. Co więcej, ze wszystkich klasycznych leków z tej grupy jest najbardziej kardioselektywny. Dodatkowo jest lekiem długo działającym, do 24 godziny. Dysponujemy wynikami badań klinicznych CIBIS-I i CIBIS-II, przeprowadzonych na dużej grupie pacjentów z niewydolnością serca, które potwierdzają jego skuteczność w tej grupie chorych. Ponadto bisoprolol ma wiele badań dokumentujących dobry efekt hipotensyjny tego leku.

Reasumując, to przede wszystkim doświadczenie lekarzy w stosowaniu obu tych leków — ramiprylu jako inhibitora konwertazy, a bisoprololu jako przedstawiciela beta-adrenolityków — skłania do tego, żeby z takiego połączenia korzystać, szczególnie u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, którzy mają tendencję do szybkiej akcji serca. Czynność serca powyżej 80 uderzeń na minutę u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym uważana jest za dodatkowy czynnik ryzyka sercowo-naczyniowego, w związku z czym beta-adrenolityk klasyczny w porównaniu z wazodylatacyjnym, ma przewagę w zakresie redukcji czynności serca. U pacjentów, którzy mają dodatkowo chorobę niedokrwienną serca czy też niewydolność serca, oczekujemy redukcji czynności serca odpowiednio poniżej 60 i poniżej 70 uderzeń na minutę. U nich najkorzystniejszy wpływ mają leki z grupy beta-adrenolityków, które działają silnie chronotropowo ujemnie, czyli efektywnie zwalniają czynność serca.

Obie cząsteczki, zarówno ramipryl, jak i bisoprolol, są dostępne na rynku od wielu lat, a dopiero niedawno zostały połączone w jednej tabletce. Jaki jest sens łączenia ich w stałej dawce jako SPC?

Lek złożony sprawia, że pacjenci lepiej współpracują z lekarzem, a zatem częściej stosują się do zaleceń lekarskich. Termin „compliance” określa stopień współpracy pacjenta z lekarzem, mierzony liczbą dawek leków, które pacjent bierze w stosunku do zalecanych.

Wszystkie dostępne badania pokazują, że w przypadku stosowania preparatów złożonych współpraca pacjenta z lekarzem jest znacznie lepsza niż wtedy, gdy przepisane zostaną te same leki, ale w osobnych opakowaniach. Poza tym zastosowanie połączenia inhibitora konwertazy angiotensyny, jakim jest ramipryl, oraz beta-adrenolityku w postaci bisoprololu, skutkuje lepszą blokadą układu renina-angiotensyna. Efekt blokujący układ adrenergiczny wspiera bowiem dodatkowo beta-adrenolityk, który działa na poziomie reniny.

Jeszcze raz podkreślę, że podstawową zaletą łączenia różnych cząsteczek w stałym leku złożonym jest poprawa współpracy pacjenta z lekarzem, ale też mniejsza inercja terapeutyczna. Lekarze mniej się obawiają takich połączeń i odważniej je stosują w celu osiągnięcia docelowych wartości ciśnienia tętniczego. Pacjent jest też spokojniejszy, biorąc jedną kapsułkę, ponieważ każdy, nawet podświadomie, może odczuwać dyskomfort, przyjmując większą liczbę leków.

Czy istnieją badania potwierdzające, że połączenie ramiprylu i bisoprololu zapewnia lepszą skuteczność i bezpieczeństwo w porównaniu z przyjmowaniem ich osobno w monoterapii?

Obecnie nie ma badań równoważności terapeutycznej, które bezpośrednio porównywałyby skuteczność i bezpieczeństwo ramiprylu + bisoprololu SPC z monoskładnikami, jednak obie cząsteczki były szeroko badane oddzielnie. Niezależnie od wspomnianego badania HOPE, w badaniu AIRE ramipryl zmniejszył śmiertelność całkowitą o 27 proc. w porównaniu z placebo. Natomiast badanie CIBIS II wykazało, że bisoprolol spowodował zmniejszenie całkowitej śmiertelności o 32 proc. u pacjentów ze stabilną objawową skurczową niewydolnością serca. Ponadto bisoprolol i ramipryl mają porównywalną szybkość i zakres wchłaniania, gdy są podawane razem, jak w przypadku podawania jako oddzielne produkty.

Kapsułki tego leku złożonego ramipryl + bisoprolol SPC nie można podzielić na pół, więc co w przypadku, jeżeli trzeba przepisać pacjentowi mniejszą dawkę tego leku?

Tak się składa, że ten lek złożony jest produkowany w bardzo dużej liczbie wariantów dawek. Od bardzo małych, po bardzo duże. Minimalna dawka ramiprylu to 2,5 mg, ale zasadniczo stosuje się 5 lub 10 mg. Z kolei w przypadku beta-adrenolityku rzeczywiście relatywnie często stosuje się 2,5 mg, ale znowu średnią dawką jest 5 mg i następnie 10 mg. W przypadku leku złożonego mamy dostępną dawkę minimalną — 2,5 mg/2,5 mg obydwu składników. Jeżeli istnieje potrzeba zwiększenia tej dawki, to możemy sięgnąć zarówno po dawki 5 mg/2,5 mg, jak i 2,5 mg/5 mg, a także po dawkę, która zapewne najczęściej będzie stosowana, czyli 5 mg ramiprylu i 5 mg bisoprololu. W przypadku konieczności zastosowania większych dawek, mamy również preparaty zawierające 10 mg ramiprylu i 5 lub 10 mg bisoprololu.

Czy lek ramipryl + bisoprolol SPC należy przyjmować dwa razy dziennie, aby uzyskać 24-godzinny efekt?

W wielu przypadkach nie ma takiej konieczności. Rzeczywiście, sam ramipryl w monoterapii jest lekiem, który powinniśmy stosować dwa razy dziennie (zwłaszcza, jeżeli przepisany jest w dawce poniżej 10 mg), ale w leku złożonym ramipryl z bisoprololem już niekoniecznie. Wynika to z faktu, że bisoprolol jest lekiem działającym przez 24 godziny. U pacjentów typowych (tzw. dipper), czyli takich, którzy mają zachowany dobowy rytm ciśnienia tętniczego z naturalnym spadkiem o ponad 10 proc. w godzinach nocnych, wydaje się, że wystarczy zastosowanie poranne ramiprylu z bisoprololem. W tym przypadku lekiem, który będzie utrzymywał u pacjentów efekt hipotensyjny w godzinach nocnych będzie bisoprolol.

Problem może być jedynie u pacjentów, którzy nie mają zachowanego rytmu dobowego ciśnienia, a więc takich, których cechuje relatywnie wysokie ciśnienie w nocy w stosunku do dnia. W takiej sytuacji można zastosować rano lek złożony ramipryl z bisoprololem, a dodatkowo dawkę ramiprylu wieczorem po to, żeby doprowadzić do obniżenia ciśnienia w godzinach nocnych. Jeszcze raz podkreślam: u pacjentów z typowym rytmem dobowym ciśnienia tętniczego, czy to z chorobą niedokrwienną serca, czy z niewydolnością serca, wystarczy zastosować lek złożony rano.

Podsumowując, należy stwierdzić, że połączenie ramipryl + bisoprolol w jednej kapsułce to skuteczne i bardzo wygodne rozwiązanie dla pacjentów.

PRZYPADKI KLINICZNE