Prof. Rejdak: miastenię możemy coraz skuteczniej leczyć

Miastenia – co to za choroba i kto najczęściej choruje?

Miastenia należy do rzadkich chorób autoimmunologicznych. Rozwija się w wyniku nadmiernej aktywacji układu odpornościowego, podczas której powstają nieprawidłowe przeciwciała skierowane przeciwko receptorom acetylocholiny – ważnego przekaźnika pobudliwości nerwowo-mięśniowej. W rezultacie zmniejsza się ich liczba na błonie włókien mięśniowych, a tym samym jej reakcja na stymulację. Doprowadza to do nużliwości, a więc szybkiego męczenia i osłabiania siły mięśni szkieletowych w związku z powtarzającą się czynnością ruchową. W przebiegu choroby zauważalne są dwa piki zachorowań. Pierwszy w drugiej oraz trzeciej dekadzie życia, który dotyczy głównie kobiet, a drugi u osób 60- czy nawet 70-letnich, w którym występuje lekka nadreprezentacja mężczyzn.
Trzeba jednak podkreślić, że mimo iż miastenia zaliczana jest do chorób rzadkich, to w ostatnim czasie notowany jest wzrost zachorowalności, zwłaszcza u osób w wieku starszym, po 60. roku życia. Jest to pewien fenomen związany ze starzeniem się społeczeństwa, ale też ekspozycją m.in. na czynniki infekcyjne czy zanieczyszczenie środowiska. Prawdopodobnie ich wpływ na układ immunologiczny sprawia, że dochodzi do nadmiernej aktywacji układu w zupełnie innych mechanizmach niż te, które dotychczas znaliśmy. Podczas kongresu Amerykańskiej Akademii Neurologii (American Academy of Neurology, AAN) zaprezentowano dane, z których wynika, że w późniejszym wieku u podłoża choroby może leżeć mechanizm patogenetyczny, związany z odmiennym profilem ekspresji genów, a więc podatnością genetyczną układu odpornościowego na pewne czynniki środowiskowe. Tym bardziej, że do drugiego piku zachorowań dochodzi w okresie starzenia się układu immunologicznego, czyli jego osłabienia, a mimo to obserwowany jest wzrost zachorowań. Obecnie mechanizm ten jest badany.

Wiadomo, ile osób choruje w Polsce na miastenię?

Szacuje się że ok. 10 tysięcy. Chorzy, którzy są widoczni w systemie opieki zdrowotnej z racji aktywności objawów, to obecnie 8-9 tysięcy osób, ale dane, którymi dysponujemy, mogą być niedoszacowane. Pamiętajmy, że pewien odsetek pacjentów, którzy posiadają przeciwciała, może być w fazie remisji, czyli nie odczuwać przez jakiś czas objawów. Istnieje też na pewno grupa pacjentów, u których nie postawiono rozpoznania.

Jaki jest przebieg miastenii?

Tak jak wspominałem, miastenia przebiega z męczliwością mięśni, a więc osłabieniem ich siły i funkcji podczas powtarzających się czynności ruchowych, przy czym wyróżnia się kilka typów choroby. Objawy mogą dotyczyć tylko mięśni poruszających gałkami ocznymi (tzw. miastenia oczna), ale też innych mięśni w obrębie twarzy. Występuje wówczas opadanie powiek, diplopia, zmiana mimiki, osłabienie gryzienia, żucia, połykania pokarmów, nasilające się w miarę jedzenia, osłabienie głosu podczas mówienia, prowadzące do niewyraźnego wypowiadania wyrazów. Dotyczy to 20-25 proc. chorych. Z czasem ta postać choroby może jednak ewoluować i obejmować kolejne grupy mięśniowe. Na drugim biegunie jest miastenia, która od razu manifestuje się nużliwością większych partii mięśni, zarówno kończyn, jak i tułowia. Do typowych objawów należą: osłabienie mięśni rąk w czasie wykonywania codziennych czynności, osłabienie mięśni nóg przy chodzeniu, potknięcia, upadki, opadanie głowy, a nawet trudności z oddychaniem.

Z jakimi chorobami różnicowana jest miastenia?

Przede wszystkim z innymi zespołami zaburzeń transmisji nerwowo-mięśniowej, takimi jak np. zespół miasteniczny Lamberta i Eatona (LEMS), w którym jednak najczęściej męczliwość mięśni występuje na początku wykonywania jakiejś czynności, często po przebudzeniu, a z czasem wysiłek przynosi poprawę. W diagnostyce należy wziąć też pod uwagę szereg innych schorzeń, w których dochodzi do wieloogniskowego uszkodzenia układu nerwowego, takich jak: stwardnienie rozsiane, guz pnia mózgu, udar mózgu, tętniaki naczyń mózgowych z uszkodzeniem nerwów czaszkowych. Podejrzenie miastenii potwierdza brak organicznych ognisk uszkodzenia w ośrodkowym układzie nerwowym. Niestety, wciąż wielu pacjentów przez wiele lat pozostaje bez diagnozy. Dzieje się tak najczęściej po wykonaniu szeregu badań i wykluczeniu częstszych chorób neurologicznych, zwłaszcza kiedy pacjent wchodzi w okres remisji i objawy chwilowo ustępują lub zmniejsza się ich nasilenie.

Na jakiej podstawie stawiana jest diagnoza miastenii?

Rozpoznanie opiera się na ocenie objawów klinicznych, badaniach elektrofizjologicznych i laboratoryjnych. Obejmują one elektromiografię z próbą miasteniczną, pozwalające ocenić nużliwość i pobudliwość mięśni w reakcji na bodziec zewnętrzny, jakim jest stymulacja elektryczna, podczas której obserwowany jest spadek amplitudy wyładowań. Obecnie coraz bardziej dostępne jest też badanie laboratoryjne w kierunku obecności przeciwciał przeciwko receptorom acetylocholiny (anty-AChR) i/lub mięśnioswoistej kinazy tyrozynowej (anty-MuSK). Niestety, szeroko dostępne testy wciąż są niedoskonałe, często dają wyniki fałszywie dodatnie lub fałszywie ujemne. Natomiast dostęp do badań wysokospecjalistycznych nadal jest ograniczony, co w niektórych przypadkach może wpływać na mniejszą rozpoznawalność choroby w warunkach powszechnej praktyki klinicznej.

Jakie opcje leczenia miastenii są dostępne dla polskich pacjentów?

W ostatnich latach wiele się zmieniło. Wcześniej mieliśmy do dyspozycji tylko klasyczne leki o nie w pełni udokumentowanym działaniu, głównie sterydy oraz wybrane leki immunosupresyjne. Stosowano je na podstawie obserwacji klinicznych, ale niestety obarczone były licznymi działaniami niepożądanymi. Dodatkowo w praktyce klinicznej dominują również leki objawowe - inhibitory acetylocholinoesterazy, które zwiększają poziom neuroprzekaźnika acetylocholiny, a tym samym poprawiają transmisję nerwowo-mięśniową i funkcjonowanie mięśni. Drugą, standardową grupę leków stanowią cząsteczki wpływające bezpośrednio na układ immunologiczny, hamujące proliferację limfocytów T oraz w mniejszym stopniu także limfocytów B, a więc działające wybiórczo na patomechanizm choroby. Do preparatów immunosupresyjnych (immunomodulujących) wykorzystywanych w leczeniu miastenii należą m.in. mykofenolan mofetylu czy azatiopryna oraz inne, o mniej udokumentowanej aktywności.

Ostatnie, bardzo intensywnie prowadzone badania kliniczne pozwoliły na odkrycie i wprowadzenie do terapii miastenii kolejnych cząsteczek - przeciwciał monoklonalnych, które selektywnie blokują układ immunologiczny, działając na układ dopełniacza lub na mechanizmy, które blokują receptor FCR, dzięki czemu aktywnie skracają okres półtrwania patologicznych przeciwciał. Prowadzi to do szybkiej poprawy stanu klinicznego pacjentów. Najnowocześniejsze cząsteczki z tej grupy stosowane w leczeniu pacjentów z miastenią to m.in. efgartigimod alfa, ekulizumab, rawulizumab, rozanoliksyzumab. Ważną grupą leków są też inhibitory CD20, w tym rituksymab i inebilizumab, które działają wybiórczo na limfocyty B, a tym samym blokują mechanizm choroby.

Trzeba podkreślić, że miastenia jest chorobą niezwykle zmienną, chimeryczną, nieprzewidywalną, w której może dojść do nagłego pogorszenia stanu klinicznego pacjenta, włącznie z zagrożeniem życia (tzw. przełom miasteniczny). W takich sytuacjach mamy do dyspozycji terapie ratunkowe, które stosunkowo szybko, ale tylko doraźnie poprawiają stan kliniczny pacjentów. Należą do nich immunoglobuliny dożylne oraz plazmafereza, czyli oczyszczanie osocza z patogennych przeciwciał. Niestety, efekt ich działania jest krótkotrwały. Z tego względu choroba ta wymaga włączenia terapii przewlekłej, długotrwałej oraz stałej kompleksowej i specjalistycznej opieki.

W Polsce trwają badania kliniczne nad zastosowaniem kladrybiny w przebiegu miastenii pod kierownictwem pana profesora. Na jakim są one etapie?

Projekt powstał trzy lata temu. Mimo że pandemia zakłóciła nieco jego realizację, to obecnie przekroczyliśmy już półmetek badań klinicznych, zarówno jeśli chodzi o liczbę włączonych pacjentów, jak i czas obserwacji. Badanie jest bardzo ambitne – odbywa się w jednym kraju w kilku doświadczonych ośrodkach, a ma postawione cele odpowiadające badaniom międzynarodowym, zwykle realizowanym w kilkunastu czy kilkudziesięciu krajach jednocześnie. Obecnie w badaniu jest 130 osób. Liczymy na to, że do końca roku osiągniemy punkt założenia projektu z udziałem ok. 200 osób.

Jak kladrybina działa na przebieg miastenii?

Jest to lek, który czasowo i selektywnie eliminuje limfocyty T i B, nie wpływając przy tym na inne komórki układu immunologicznego. Efekt ten jest przemijający. Po nim następuje rekonstytucja immunologiczna, po której limfocyty odbudowują się w prawidłowej formie. Daje to nadzieję na przywrócenie właściwej funkcji układu immunologicznego i lepszą kontrolę choroby. Podobne doświadczenia i wiedzę z zastosowaniem kladrybiny mamy już na podstawie leczenia stwardnienia rozsianego, z tym że w miastenii możliwe jest użycie mniejszych dawek tego leku, co sprawia, że bezpieczeństwo terapii jest jeszcze wyższe. Trwające obserwacje dają nadzieję na poszerzenie spektrum cząsteczek do skutecznego leczenia miastenii, ale oczywiście musimy czekać do końcowych wyników, aby zweryfikować tę koncepcję.

PRZECZYTAJ TAKŻE: Prof. Konrad Rejdak: padaczka jest coraz lepiej leczona, ale w polskim systemie są słabe ogniwa