Statyny u chorych na padaczkę

Na pytanie odpowiada dr n. med. Krystyna Łysakowska-Sernicka, Oddział Neurologii Międzyleskiego Szpitala Specjalistycznego w Warszawie:

W trakcie leczenia padaczki, które trwa zazwyczaj wiele lat, a nawet całe życie często istnieje potrzeba podawania także leków nieprzeciwpadaczkowych. Najczęściej są to antybiotyki, leki przeciwzakrzepowe, przeciwcukrzycowe, sercowo-naczyniowe, chemioterapeutyki, przeciwpsychotyczne czy też przeciwbólowe. Podanie jednocześnie kilku leków może i najczęściej doprowadza do ich interakcji, która może zmienić końcowy wynik działania niektórych z nich. Zjawisko to dotyczy często klasycznych leków przeciwpadaczkowych (fenytoina, fenobarbital, karbamazepina, kwas walproinowy). Interakcje lekowe mogą wystąpić na poziomie farmakologicznym, farmakokinetycznym oraz farmakodynamicznym.
Interakcje fazy farmakologicznej występują wcześniej przed podaniem choremu przygotowywanego leku. Interakcje fazy farmakokinetycznej występują w okresie, w którym na skutek procesów wchłaniania, dystrybucji, biotransformacji i wydalania ustala się pewne stężenie leku w organizmie. W tym okresie lek może wywierać wpływ na procesy farmakokinetyczne drugiego leku i prowadzić do zwiększenia lub zmniejszenia jego stężenia w ustroju. Natomiast interakcje fazy farmakodynamicznej występują w okresie ostatecznej reakcji organizmu na czynnik działający. W wyniku tych interakcji występuje synergizm lub antagonizm działania leków.
Interakcje podczas biotransformacji polegają na hamowaniu (inhibicja) lub zwiększaniu (indukcja) biotransformacji innych leków poprzez ich działanie na wątrobowy układ enzymatyczny (cytochrom P450). Cytochrom P450 (CYP) jest układem oksydazy o mieszanej funkcji, zlokalizowanym w retikulum gładkiej siateczki endoplazmatycznej. Występuje prawie we wszystkich tkankach organizmu, a w największym stopniu w wątrobie. Spośród 25 różnych poznanych izoenzymów CYP, 8 uczestniczy w metabolizmie leków przeciwpadaczkowych, zwłaszcza CYP
2C9, CYP2C19 i CYP3A4.

Mechanizmy inhibicji i indukcji

Wskutek inhibicji biotransformacji klasycznych leków przeciwpadaczkowych przez inne leki zwiększa się ich stężenie i siła działania. To może doprowadzić do przedawkowania lub toksycznego działania tych leków. U pacjentów leczonych karbamazepiną, takie leki jak erytromycyna, klarytromycyna, niektóre blokery kanałów wapniowych, trójcykliczne antydepresanty mogą spowodować zwiększone jej stężenie w surowicy. Podobnie poziom fenytoiny może ulec zwiększeniu w mechanizmie hamowania jej biotransformacji pod wpływem takich leków, jak amiodaron, omeprazol, cymetydyna czy paracetamol.
Wskutek indukcji aktywności enzymów metabolizujących leki, ten preparat, którego metabolizm się zwiększył, zmniejsza swoją aktywność farmakologiczną. Wśród leków indukujących biotransformację należy wymienić przede wszystkim fenobarbital i fenytoinę, które wpływają na biotransformację doksycykliny i pochodnych kumaryny. Stosowanie doustnych antykoagulantów z karbamazepiną może osłabić ich działanie w procesie indukowania biotransformacji.

Statyny w interakcji

Statyny są szeroko stosowane w leczeniu hiperlipidemii. Metabolizm statyn zachodzi głównie w wątrobie. Większość leków tej grupy jest metabolizowana przy udziale układu enzymatycznego cytochromu P450. Takie statyny, jak lowastatyna, simwastatyna i atorwastatyna są metabolizowane przez izoenzymy CYP3A4, CYP2C8, natomiast biotransformacja prowastatyny zachodzi praktycznie niezależnie od cytochromu P450. Różnice w metabolizmie poszczególnych statyn mają znaczenie praktyczne, wynikają z nich bowiem interakcje z innymi lekami. Wiele leków, a także naturalnie występujących związków jest kompetencyjnym inhibitorem lub substratem izoenzymów cytochromu P450. Podanie ich równocześnie z innymi lekami metabolizowanymi tym samym kanałem może być przyczyną wielokrotnego zwiększenia stężenia statyn we krwi.
Główną izoformą metabolizującą wiele leków jest izoenzym CYP3A4. Dlatego najwięcej interakcji lekowych dotyczy statyn metabolizowanych przez ten izoenzym. Leki będące inhibitorami izoenzymu CYP3A4 (cymetydyna, ranitydyna, erytromycyna, ketokenazol) lub będące substratem poszczególnych izoenzymów P450 (cyklosporyna A, cyklofosfamid, felodypina, nifedipina, nimodipina, kodeina, warfaryna, hydrokortyzon) mogą zwiększać stężenie statyn we krwi w przypadku ich równoczesnego podawania ze statynami metabolizowanymi tym samym kanałem. Induktory tych izoenzymów powodują zmniejszenie stężenia i aktywności statyn we krwi. Są to m. in. takie leki, jak rifampicyna, barbiturany, karbamazepina, deksametazon. Wszystkie związki będące inhibitorami, aktywatorami i substratami CYP3A4 potencjalnie mogą wchodzić w interakcje ze statynami.
Są doniesienia, które wskazują, że leki przeciwpadaczkowe mogą obniżać stężenie statyn prawdopodobnie w procesie indukcji biotransformacji statyn. Opisano przypadek 50-letniej pacjentki z rozpoznaniem rodzinnej hipercholesterolemii, u której poziom cholesterolu był dobrze kontrolowany za pomocą simwastatyny. Pacjentka miała współistniejącą od wielu lat padaczkę leczoną kwasem walproinowym. Zamiana leku przeciwpadaczkowego na fenytoinę spowodowała gwałtowny, dwukrotny wzrost poziomu cholesterolu we krwi. Pomimo zamiany simwastatyny na atorwastatynę, a następnie na fluwastatynę, jak i znacznego zwiększenia dawki dobowej, nie uzyskano obniżenia stężenia cholesterolu. Dopiero odstawienie fenytoiny spowodowało powrót poziomu cholesterolu do wartości sprzed zamiany leku przeciwpadaczkowego. Prawdopodobnie było to wynikiem indukującego działania fenytoiny na enzymy metabolizujące statyny.
W innym doniesieniu autorzy analizowali wpływ podawania karbamazepiny na poziom jednocześnie podawanej simwastatyny. Okres leczenia wynosił 14 dni. Wykazano, że karbamazepina spowodowała znamienne statystycznie obniżenie poziomu simwastatyny i jej aktywnych metabolitów (p<0,01). Jest to prawdopodobnie efekt zwiększenia ich metabolizmu.
W podsumowaniu należy stwierdzić, że nie odnotowano niebezpiecznego wpływu stosowania statyn u pacjentów leczonych klasycznymi lekami przeciwpadaczkowymi. Jak się wydaje, klasyczne leki przeciwpadaczkowe, które indukują biotransformację wielu leków, są również induktorem w procesie przemian statyn.