Na początku lat 70. ubiegłego wieku niewiele wiedziano o mechanizmach tych mutacji, o ich liczbie. Obecnie już wiemy, że może ich być ponad 2 tys.
Poza wykryciem mutacji genu dla receptora LDL stwierdzono, że taką samą postać choroby pod względem fenotypowym, tzn. objawu klinicznego bardzo wysokiego stężenia cholesterolu od wczesnego dzieciństwa, właściwie od urodzenia, może powodować również mutacja genu białka apolipoproteiny B-100. W ostatnich 10 latach odkryto kolejną genetycznie uwarunkowaną przyczynę rozwoju hipercholesterolemii rodzinnej, mutację białka tzw. PCSK9 (genu konwertazy proproteinowej subtyliziny/keksyny typ 9 — proprotein convertase subtilisin kexin 9), która zdarza się najrzadziej i dotyczy mniej niż 5 proc. chorych na FH.

Jak wygląda epidemiologia tej choroby?
Kiedy Brown i Goldstein odkrywali mechanizm molekularny hipercholesterolemii rodzinnej sądzili, że zdarza się jeden przypadek na 500-600 osób z postacią heterozygotyczną FH, czyli gdy dziecko dziedziczy zmutowany gen od matki albo od ojca. Natomiast znacznie cięższa postać homozygotyczna FH, która ma miejsce, gdy oboje rodzice są obciążeni chorobą, występuje raz na kilka milionów przypadków.
Obecnie wiemy, że postaci heterozygotycznych choroby jest znacznie więcej niż to szacowano jeszcze kilkanaście lat temu. Ocenia się, że może to być jeden przypadek na 200-250 osób, co oznacza, że w Polsce może być nawet ponad 100 tys. chorych na hipercholesterolemię rodzinną.

Coraz więcej dzieci ma podwyższone stężenie cholesterolu czy wręcz przekroczone normy. Czy należy się w tych przypadkach doszukiwać hipercholesterolemii rodzinnej, czy raczej upatrywać przyczyn w nieprawidłowej diecie?
Mimo że hipercholesterolemia rodzinna nie jest taka rzadka, jak mogłoby się wydawać, to jej rozpowszechnienie nie zawyża zbytnio średnich wartości populacyjnych. Czyli przekroczenie norm stężenia cholesterolu czy to w populacji dzieci, czy dorosłych nie wynika głównie z tego, że jest bardzo dużo niewykrytych przypadków tej choroby, ale głównie z nieprawidłowych nawyków żywieniowych.
W przypadku hipercholesterolemii rodzinnej wyższe stężenie cholesterolu występuje od urodzenia. Nieprawidłowa dieta dopiero w wieku kilkunastu lat wyraźnie wpływa na ten parametr. Dlatego u dzieci i młodzieży bardzo ważne jest to, w jakim wieku mierzymy cholesterol i wyniki musimy odnosić do średniej w danej grupie wiekowej. Oznacza to jednocześnie, że bardzo wcześnie możemy wykryć hipercholesterolemię rodzinną.

Jednak u dzieci rzadko sprawdza się stężenie cholesterolu. Moja córka chodzi do szkoły sportowej, ale w obowiązkowym zestawie badań, które musi wykonać raz w roku, nie ma takiego badania.
W Polsce nie ma obowiązkowego, powszechnego populacyjnego skriningu oceniającego poziom lipidów, a bardzo by się przydał. Na przykład Amerykanie uważają, że człowiek do momentu osiągnięcia dorosłości, czyli 18-19 lat, powinien mieć przynajmniej raz zmierzone stężenie lipidów, żeby wiedział, z jakimi ewentualnymi obciążeniami startuje w dorosłe życie, jak bardzo zagrożony jest chorobami sercowo-naczyniowymi. W niektórych krajach taki skrining obejmuje dzieci, które rozpoczynają edukację szkolną.

Byłoby wspaniale, gdybyśmy w Polsce mogli rozpocząć taki powszechny program skriningowy, szczególnie wśród dzieci i młodzieży. Dzięki niemu udałoby się wyszukać potencjalne przypadki hipercholesterolemii rodzinnej, których wśród dzieci może być nawet 50 tys., a przy okazji wykrylibyśmy wiele innych zaburzeń lipidowych.

Nie do końca jestem przekonany, w jakim okresie rozwojowym miałby się on odbywać, czy już w przedszkolu, czy może dopiero w wieku szkolnym? Z powodu ograniczeń farmakologicznych — bo leczenie możemy rozpocząć w wieku 8-10 lat — nie musiałoby to być bardzo wcześnie. Chyba że wiemy, co jest bardzo istotne, że w rodzinie dziecka już wykryto hipercholesterolemię rodzinną. Wtedy wykonujemy w danej rodzinie tzw. skrining kaskadowy z zadaniem znalezienia wszystkich krewnych, którzy mają obciążenie mutacją genu dla receptora LDL lub innych genów mogących powodować hipercholesterolemię rodzinną. Jest to znacznie mniej kosztowne, ponieważ szukamy tylko jednej, wybranej mutacji występującej w danej rodzinie.

Świadomość hipercholesterolemii jest dość mała wśród pacjentów, ale też lekarzy. Kiedy należy podejrzewać tę chorobę? Co powinno zwrócić uwagę lekarza rodzinnego, pediatry?
W dużym uproszczeniu, czujność lekarza powinien wzbudzić wysoki poziom cholesterolu LDL — powyżej 200 mg/dl, bez względu na to, w jakim wieku jest pacjent. Jeżeli jest to dziecko do 16. r.ż., stężenie cholesterolu LDL powyżej 150-160 mg/dl już jest niepokojące. Wtedy należy objąć badaniem lipidologicznym wszystkich najbliższych członków jego rodziny i jak najwcześniej wdrożyć leczenie. Z tego powodu tak ważny jest wczesny skrining, ponieważ im wcześniej rozpoczniemy interwencję, tym większe mamy z niej korzyści. Najważniejsze jest rozpoznanie choroby przed wystąpieniem incydentu sercowo-naczyniowego.

Czy testy genetyczne są niezbędne w diagnostyce, u kogo należy je wykonywać?
Zgodnie z polskimi standardami, w rozpoznaniu FH posługujemy się skalą punktową, zaakceptowaną przez WHO. Według niej, jeżeli pacjent w badaniach uzyskuje 6 pkt i więcej, istnieje bardzo duże prawdopodobieństwo rozpoznania hipercholesterolemii rodzinnej. Gdy jest to 8 pkt, diagnoza jest pewna.

Zdarzają się rodziny, o których wiemy na pewno, że występuje u nich mutacja genu dla receptora LDL, ale u niektórych jej członków stężenie cholesterolu nie jest tak bardzo wysokie. Warto wtedy wykonać badanie genetyczne, żeby potwierdzić, że tego obciążenia nie ma. Badanie genetyczne jest przydatne także wtedy, gdy w trakcie wcześniejszej diagnostyki znajdziemy kogoś z obciążeniem. Takie badanie zachęca rodzinę do zastosowania profilaktyki i regularnego przyjmowania leków. Uważam jednak, że standardowe wykonywanie badania genetycznego nie jest konieczne. Jest ono dość kosztowne, a skala punktowa może być wystarczająca do rozpoznania i rozpoczęcia leczenia.

Czy w przypadku tego typu cholesterolemii dieta może być skuteczna?
Warto wykorzystać dietę niskocholesterolową, choć pacjenci z FH zwykle mają bardzo wysokie stężenie cholesterolu i sama dieta nie doprowadzi u nich do jego normalizacji, ale dużo możemy dzięki niej uzyskać. Redukcja może sięgać nawet 20-30 proc., ale dalej stężenie cholesterolu będzie przekraczać normy.

Jakie są cele leczenia rodzinnej hipercholesterolemii i jakie terapie są dostępne?
Najważniejszym celem jest poprawa rokowania, ponieważ pacjenci z tej grupy mają bardzo wysokie ryzyko wyjściowe chorób sercowo-naczyniowych i to już od bardzo wczesnego dzieciństwa. Jeśli chodzi o docelowe stężenie cholesterolu, to jest ono takie samo jak w populacji ogólnej, ale o wiele trudniejsze do osiągnięcia.
Obecnie w leczeniu posługujemy się przede wszystkim statynami, które mogą o 20-30 proc. obniżyć stężenie całkowitego cholesterolu. Kolejna opcja to terapia złożona polegająca na dołączeniu do statyny ezetymibu. Jest to lek hamujący wchłanianie cholesterolu ze światła jelita cienkiego na poziomie błony komórkowej enterocytów i białek wiążących sterole. Ze względu na różne punkty działania ezetymibu i statyn, dodanie 10 mg/dobę tego leku do statyny powoduje obniżenie stężenia cholesterolu LDL o kolejne 15 do 20 proc. Pełne działanie hipolipemizujące występuje po ok. 2 tygodniach stosowania.

Pojawiła się niedawno zupełnie nowa grupa leków — przeciwciała monoklonalne blokujące białko PSCK9 — które niezwykle skutecznie obniżają stężenie cholesterolu, nawet o 50-70 proc. Także u pacjentów, którzy wcześniej przyjmowali statyny i ezetymib. Dzięki nim możemy osiągnąć to, co jest celem terapii, czyli u chorego z ewidentną miażdżycą stężenie cholesterolu LDL nawet poniżej 70 mg/dl.
Prawdopodobnie w ciągu dwóch-trzech lat będziemy znali wyniki dużych badań klinicznych z udziałem kilkunastu tysięcy pacjentów, które pokażą, mam nadzieję, że ten duży spadek stężenia cholesterolu przekłada się też na istotny spadek ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych. Na razie wiemy, że to jest bezpieczne leczenie.

 

AFEREZA
Gdy farmakologia zawodzi

U części pacjentów z hipercholesterolemią rodzinną nie można uzyskać odpowiedniej redukcji cholesterolu LDL, mimo maksymalnej farmakoterapii lub z powodu nietolerancji poszczególnych leków. Wtedy jedyną opcją terapeutyczną pozostaje LDL-afereza. Jest to metoda stosowana u pacjentów ze stężeniem cholesterolu LDL >300 mg/dl lub >200 mg/dl u chorych z udokumentowaną chorobą wieńcową, u których mimo diety i maksymalnej tolerowanej farmakoterapii stosowanej przez 6 miesięcy nie osiąga się poprawy lipidogramu. Jest to metoda szybkiego usuwania cholesterolu LDL z surowicy, nawet o 60-80 proc.



WARTO WIEDZIEĆ
Jak ustalać rozpoznanie

W codziennej praktyce lekarskiej rozpoznanie hipercholesterolemii rodzinnej powinno się rozważyć u każdego pacjenta ze stężeniem cholesterolu całkowitego w surowicy powyżej 300 mg/dl i LDL-cholesterolu wyższym od 190 mg/dl przy współistniejącym prawidłowym lub nieznacznie podwyższonym poziomie triglicerydów oraz wywiadzie rodzinnym w kierunku przedwczesnej choroby wieńcowej.

Należy jednak pamiętać, że profile lipidowe charakterystyczne dla osób z hipercholesterolemią rodzinną spotyka się również w hipercholesterolemii wtórnej, np. w przebiegu cukrzycy, niedoczynności tarczycy, zespołu nerczycowego. Najczęściej jednak kliniczne rozpoznanie FH stawiane jest dopiero w momencie ostrego zespołu wieńcowego lub udaru niedokrwiennego mózgu. Ustalenie ostatecznej diagnozy w wielu przypadkach wymaga przeprowadzenia badań molekularnych.