W ostatnich latach jesteśmy świadkami wyraźnej poprawy skuteczności leczenia onkologicznego. Co prawda, wzrost częstości występowania chorób nowotworowych jest przede wszystkim konsekwencją wydłużenia przeciętnego czasu życia — są to bowiem choroby dotyczące w głównej mierze osób dojrzałych — niemniej jednak 4-5 proc. nowotworów złośliwych występuje u ludzi poniżej 35. roku życia. Rak pojawia się więc w momencie, który dla wielu pacjentek jest jeszcze okresem poprzedzającym realizację planów prokreacyjnych.

W ostatnich latach jesteśmy świadkami wyraźnej poprawy skuteczności leczenia onkologicznego. Co prawda, wzrost częstości występowania chorób nowotworowych jest przede wszystkim konsekwencją wydłużenia przeciętnego czasu życia — są to bowiem choroby dotyczące w głównej mierze osób dojrzałych — niemniej jednak 4-5 proc. nowotworów złośliwych występuje u ludzi poniżej 35. roku życia. Rak pojawia się więc w momencie, który dla wielu pacjentek jest jeszcze okresem poprzedzającym realizację planów prokreacyjnych.

Co najmniej u 7 proc. kobiet z rakiem sutka rozpoznanie jest stawiane poniżej 40. roku życia. Szacuje się, że wyleczalność nowotworów złośliwych, rozpoznawanych w okresie dziecięcym, przekracza 75 proc. Niektóre choroby, które jeszcze nie tak dawno oznaczały wyrok dla pacjenta, np. choroba Hodgkina, obecnie są wyleczalne w około 95 proc. Według danych Instytutu Onkologii, przeżywalność w chłoniakach Hodgkina zaraz po II wojnie światowej liczono w pojedynczych odsetkach, obecnie w czołowych ośrodkach na świecie znacznie przekracza 90 proc. Nieco słabsza jest poprawa skuteczności leczenia chorych z chłoniakami nieziarniczymi, ale i w tej grupie wyleczalność przekracza 75 proc. Szacuje się, że poprawa skuteczności leczenia onkologicznego młodych osób doprowadzi do tego, że jedna na 250 osób dorosłych będzie miała za sobą przebytą chorobę nowotworową. Oncofertility jako próba rozwiązania problemuJeżeli szanse na trwałe wyleczenie i przeżycie liczone są w niewielkim procencie, to każdy skutecznie leczony przypadek, niezależnie od nakładów i kosztów, uznaje się za sukces. Nie zmienia to faktu, że w odczuciu pacjentów onkologicznych nie każda wersja superradykalnej terapii, trwałego okaleczenia, efektów ubocznych jest akceptowalna. Choć w lekarzach budzi to często wewnętrzny sprzeciw, powinniśmy zaakceptować świadomą rezygnację z obciążających terapii uzupełniających, heroicznych operacji, toksycznych chemioterapii. Coraz częściej można osiągnąć wysoką skuteczność terapii i zapewnienie zupełnie przyzwoitego komfortu życia pacjentkom, stosując mniej okaleczające leczenie operacyjne, czasami nawet zachowując funkcje chorych narządów. Coraz częściej też spotykamy pacjentki, które w kilka-kilkanaście lat po leczeniu onkologicznym, będąc w zupełnie dobrej formie, rozważają możliwość posiadania potomstwa. Niepłodność tych osób jest wręcz konsekwencją coraz skuteczniejszego leczenia onkologicznego, którego każda wersja, czy to chirurgiczna, czy też chemio- lub radioterapia może ograniczyć lub wręcz uniemożliwić posiadanie potomstwa. Problem stał się na tyle poważny, że w ostatnich latach pojawiło się nowe pojęcie medyczne „oncofertility”, w którym zawiera się cały szereg działań i procedur, mających na celu zachowanie płodności, pomimo przebytego leczenia onkologicznego. Problem prezerwacji płodności dotyczy oczywiście nie tylko pacjentek onkologicznych. O zabezpieczeniu możliwości przyszłej prokreacji należy też myśleć u pacjentek operowanych z powodu endometriozy, szczególnie nawrotowej, u kobiet z guzami zapalnymi przydatków bądź po wielokrotnych operacjach zmian niezłośliwych lub o granicznej złośliwości. Problem ten może zaistnieć również u młodych kobiet, u których dochodzi do skrętu jedynych przydatków, a wykonanie u nich adneksektomii (co w gruncie rzeczy powinno się traktować jako błąd w sztuce) sprowadza ich szanse na posiadanie własnego potomstwa do zera. Zabezpieczenie szans na przyszłą ciążę należy rozważać także u kobiet z różnymi chorobami autoimmunologicznymi, u których istnieje podwyższone ryzyko przedwczesnego wygaśnięcia czynności jajników. W niektórych regionach świata dominującą grupą pacjentek, które poddają się zabiegom krioprezerwacji komórek rozrodczych, są kobiety świadomie odkładające macierzyństwo na wiek mocno podeszły, kiedy ich szanse na naturalne zajście w ciążę będzie bardzo mało prawdopodobne. Uszkadzający wpływ chemio- i radioterapiiPodstawowe jednak znacznie dla ograniczenia przyszłej płodności ma ogólnoustrojowy wpływ chemio- i radioterapii. Zastosowanie leków chemioterapeutycznych, z których większość zaburza proces namnażania się szybko dzielących się komórek, a takie są właśnie komórki tworzące ludzkie gonady w okresie prokreacyjnym, może prowadzić do różnych konsekwencji mających większy lub mniejszy wpływ na płodność. Niekiedy jest to tylko nieznaczne ograniczenie płodności, mogą pojawić się zaburzenia cyklu miesiączkowego, przejściowy brak krwawień, czasami jednak dochodzi do trwałego uszkodzenia czynności generatywnej i nierozerwalnie z tym związanej czynności hormonalnej jajników. Stopień uszkodzenia gonad zależy od rodzaju użytego chemioterapeutyku — najgroźniejsze są najpowszechniej stosowane leki alkilujące, bezpieczniejsze są nowe generacje taksoidów czy leki z grupy antracytów. Uszkodzenie zależy od sumarycznej dawki leku, ale też od wieku pacjentki. Im młodsza kobieta, tym wyższą ma własną rezerwę jajnikową i jej gonady są bardziej oporne na wpływ czynników uszkadzających. Im kobieta jest bliższa naturalnej menopauzy, tym jej jajniki są mniej oporne i tym łatwiej doprowadzić do trwałej niepłodności. Kolejną techniką terapeutyczną mogącą prowadzić do uszkodzenia czynności gonad jest radioterapia. I tu młody wiek pacjentki jest czynnikiem ochronnym, niemniej jednak dość precyzyjnie określono zależność pomiędzy dawką ekspozycyjną a efektem biologicznym. Naświetlenie miednicy mniejszej dawką mniejszą od 60 radów najczęściej nie ma wpływu na płodność. Przekroczenie dawki 250 radów ogranicza płodność mniej więcej o połowę, a podanie dawki większej od 800 radów kastruje kobietę (taką dawkę jeszcze nie tak dawno wykorzystywali radioterapeuci w leczeniu nawrotów raka piersi u młodych kobiet). Do gwałtownego obniżenia stężenia estradiolu dochodzi bezpośrednio po naświetleniu jajników; podwyższenie stężenia FSH, uzupełniające obraz przedwczesnego wygaśnięcia czynności jajników, obserwowane jest po około dwu tygodniach. Oczywiście istnieją techniki umożliwiające zmniejszenie ekspozycji gonad na promieniowanie, specjalne osłony, precyzyjna symulacja radioterapii, techniki stereotaktyczne, tzw. Gamma Knife pozwalające naświetlać guz w ośrodkowym układzie nerwowym z ominięciem przysadki mózgowej. Wiele nadziei wiązano też z techniką transpozycji gonad, ale nie jest to sposób na pewne zachowanie funkcji prokreacyjnych.Zdarzają się pojedyncze przypadki, kiedy u kobiety niemiesiączkującej samoistnie, po przebytej radio- czy chemioterapii, po kilku latach stosowania substytucji sekwencyjnej obserwuje się zatrzymanie miesiączki i rozpoznaje ciążę. Są to jednak sytuacje tak samo kazuistyczne, jak powrót płodności po przedwczesnym wygaśnięciu czynności gonad w konsekwencji schorzeń autoimmunologicznych.Dość dobrze zostało udokumentowane, że na przyszłą płodność kobiet nie ma większego wpływu terapia tamoksyfenem (rozważa się skrócenie czasu stosowania tego leku u kobiet po leczeniu raka piersi, pragnących podjąć próbę zajścia w ciążę), analogami GnRH oraz lekami biologicznymi, np. trastuzumabem — przeciwciałem monoklonalnym stosowanym w raku piersi wykazującym ekspresję HER2. Krioprezerwacja męskich komórek rozrodczychNajprostszym sposobem zabezpieczenia płodności mężczyzn poddanych leczeniu onkologicznemu jest zamrożenie próbek nasienia w ciekłym azocie. W postaci tzw. słomek można przechowywać męskie komórki rozrodcze praktycznie bez żadnych ograniczeń czasowych. W wielu krajach na świecie niemożliwe jest wykonanie orchidektomii czy zastosowanie agresywnej chemioterapii u młodego mężczyzny bez zapewnienia mu możliwości zdeponowania własnych plemników w banku nasienia. To jakże proste postępowanie dopiero zaczyna być praktykowane w Polsce, ale z dużą satysfakcją można stwierdzić, że do ośrodków medycyny rozrodu coraz częściej trafiają pacjenci przed rozpoczęciem leczenia mogącego trwale upośledzić ich płodność. Znacznie trudniejsza i nierozwiązana do dziś jest krioprezerwacja płodności chłopców przez pokwitaniem. Podejmowano próby mrożenia fragmentów tkanki jądra, ale postępowanie to obecnie na pewno jest jeszcze działaniem eksperymentalnym, brak mu bowiem jakiejkolwiek skuteczności klinicznej. Jest to temat do rozwikłania w przyszłości. Trudne decyzjeProblem zachowania płodności kobiety, która ma być poddana leczeniu onkologicznemu, jest zagadnieniem znacznie bardziej złożonym. Przystępując do rozmowy z pacjentką na temat możliwych sposobów postępowania powinno się jej zadać kilka tzw. pytań podstawowych: Czy chce zachować płodność?Czy jej wiek umożliwia wykonanie którejś z dostępnych procedur?Czy leczenie onkologiczne może być odłożone (tygodnie) czy musi być rozpoczęte natychmiast (z dnia na dzień)?Czy pacjentka może być poddana stymulacji?Czy pacjentka ma partnera, który zdeklarował się być ojcem przyszłego dziecka?Odpowiedź na pierwsze pytanie wcale nie jest taka jednoznaczna. Szok związany z niedawnym uzyskaniem informacji o chorobie nowotworowej może zupełnie zmienić perspektywę patrzenia na świat, na plany życiowe. Pamiętam młodą pacjentkę po operacji raka piersi, przed rozpoczęciem chemioterapii, przyjętą do laparoskopowego pobrania fragmentów kory jajnika, która w dniu planowanego zabiegu zrezygnowała z tej procedury. Argumentowała: czy ta operacja ratuje moje życie — nie, czy jest dla mnie groźna — raczej nie, ale… „walka o życie jest dla mnie najważniejsza”. Inna pacjentka, po rozważeniu opcji zamrożenia zarodków, doszła do wniosku, że jeżeli ona nie przeżyje, to co stanie się z jej dziećmi. Jeszcze inna, z udokumentowaną predyspozycją genetyczną, zrezygnowała z procedury, nie chcąc podejmować ryzyka przekazania tej skłonności potomstwu. Argumenty za i przeciw mogą być czasami dla nas trudne do przyjęcia, ale musimy je akceptować, biorąc pod uwagę to, że partnerzy w dyskusji są najczęściej przerażeni rozpoznaniem, czekającą ich terapią, niepewni własnej przyszłości, niekiedy niepewni przyszłości związku partnerskiego, niepewni zdrowia i losów ewentualnego potomstwa. W przypadku konieczności podjęcia decyzji zero-jedynkowej — tak albo nie — pojawia się wiele wątpliwości. Możliwości postępowania zależne od wieku kobietyKolejnym zasadniczym problemem jest to, czy istnieje jeszcze technicznie szansa na zachowanie komórek jajowych lub zarodków. Młode kobiety będące przed okresem pokwitania są kandydatkami wyłącznie do procedury zamrożenia komórek jajowych lub fragmentów kory jajnika. Kobiety w późnym okresie prokreacyjnym powinny mieć ocenioną rezerwę jajnikową, ponieważ szansę na uzyskanie ciąży mają praktycznie te, u których stężenie FSH jest niskie, natomiast AMH wysokie, a przede wszystkim te, u których w badaniu ultrasonograficznym widoczne są jeszcze pęcherzyki jajnikowe. Wykazanie niskiej rezerwy jajnikowej powinno stanowić względne przeciwwskazanie do proponowania pacjentkom procedur terapeutycznych.Jeżeli kobieta ma zachowane zdolności rozrodcze, może zostać poddana którejś z dostępnych procedur krioprezerwacji płodności. Sytuacja jest optymalna, gdy leczenie można odłożyć o miesiąc, a pacjentkę, posiadającą partnera, można poddać stymulacji jajeczkowania (np. we wczesnej postaci choroby Hodgkina). Postępowanie podstawowe to zwykła procedura hiperstymulacji jajników, punkcji pęcherzyków, zapłodnienia in vitro plemnikami partnera oraz zamrożenie. Jeżeli leczenia nie można odłożyć lub pacjentki nie można stymulować hormonalnie (np. w raku piersi ze zmianami w węzłach chłonnych), możliwe jest wykonanie punkcji pęcherzyków antralnych i uzyskane komórki jajowe poddać dojrzewaniu w warunkach laboratoryjnych. Jeżeli pacjentka poddawana terapii onkologicznej nie ma jeszcze partnera, który zdeklarował się być ojcem dziecka, to nie mogąc uzyskać zarodków, podejmuje się próby zamrożenia komórek jajowych. Z wielu względów technicznych klasyczne mrożenie komórek jajowych jest procedurą mało efektywną, ponieważ większość z nich nie przeżywa etapu rozmrażania. Nawet w bardzo doświadczonych ośrodkach szansę na uzyskanie ciąży z zamrożonej komórki jajowej ocenia się w pojedynczych procentach. Absolutną rewolucją okazała się jednak nowsza technika zamrażania — witryfikacja. Ta powolna, wieloetapowa technika przygotowania komórki jajowej, a następnie natychmiastowe jej zamrożenie w ciekłym azocie wiąże się ze znacznie lepszą przeżywalnością zarówno komórek jajowych, jak i zarodków. Alternatywną techniką, mającą zastosowanie np. w przypadku operacji guzów o granicznej złośliwości, jest śródoperacyjne pobranie fragmentów prawidłowej kory jajnika, z których pod mikroskopem wydobywa się pojedyncze komórki jajowe i poddaje procedurze witryfikacji. Ponadto krioprezerwacji poddaje się fragmenty kory jajnika. Po uzyskaniu kryterium wyleczenia onkologicznego fragmenty te można przeszczepić, najczęściej pod otrzewną miednicy mniejszej. Opisano pojedyncze przypadki samoistnego zajścia w ciążę po przeszczepie ortotropowym fragmentów jajnika, najczęściej jednak staje się on źródłem komórek jajowych, uzyskanych po stymulacji gonadotropinami i wykorzystywanych w procedurze zapłodnienia pozaustrojowego.Nadzieje wiązanez nowymi schematami terapiiOd kilku lat prowadzone były intensywne badania nad tym, czy zablokowanie czynności jajników w trakcie chemioterapii nie zmniejszy ryzyka trwałego uszkodzenia gonad. W ostatnim czasie ukazała się metaanaliza 11 badań klinicznych (z których trzy prowadzone były z grupami randomizowanymi) dotyczących stosowania analogów GnRH w trakcie chemioterapii u młodych kobiet. Dodanie agonistów GnRH do typowego leczenia onkologicznego wiązało się z przeszło dziesięciokrotnie mniejszą częstością występowania objawów przedwczesnego wygaśnięcia gonad po terapii. Pomimo tego dość jednoznacznie wykazanego efektu protekcyjnego, stosowanie tego schematu terapeutycznego w Polsce należy jeszcze do rzadkości. Podstawowym problemem jest to, że przystępując do stosowania onkologicznych procedur terapeutycznych zapominamy, iż są one coraz bardziej skuteczne i wiele leczonych kobiet będzie jeszcze żyło przez wiele lat. Ich problemem w przyszłości będą zupełnie inne choroby i niedobrze by było, aby jedną z nich była wyindukowana przez nas niepłodność. Kobieta po leczeniu onkologicznym w dalszym ciągu pozostaje kobietą.  prof. CMKP, dr hab. n. med. Romuald DębskiPiśmiennictwo1. Bines J., Oleske D.M., Cobleigh M.A.: Ovarian function in premenopausal women treated with adjuvant chemotherapy for breast cancer. J. Clin. Oncol. 1996, 14: 1718.2. Chian R., Beckett W.M., Tan S.L.: In-vitro maturation of human oocytes. Reprod. Biomed Online. 2004, 8: 148-166.3. Huang J., Buckett W., Tan S. i wsp.: Retrieval of immature oocytes followed by in-vitro maturation and vitrification. A case report on a new strategy of fertility preservation in women with borderline ovarian malignancy. Gynecol. Oncol. 2007, 105: 542-544.4. Huang J., Tulandi H., Holzer H., Tan S., Chian R.: Cryopreservation of ovarian tissue and in vitro matured oocytes in a female with mosaic Turner syndrome: case report. Hum. Reprod. 2008, 23(2): 336-339.5. Meirow D. i wsp.: Pregnancy after transplantation of cryopreserved ovarian tissue in a patient with ovarian failure after chemotherapy. N. Engl. J. Med. 2005, 353: 318-321.6. Oktay K.: Fertility preservation in breast cancer patients: IVF and embryo cryopreservation after ovarian stimulation with tamoxifen. Hum. Reprod. 2003: 18: 90-95.7. Revel A., Schenker J.: Ovarian tissue banking for cancer patients: is ovarian cortex cryopreservation presently justified? Hum. Reprod. 2004, 19: 14-19. 8. Sonmezer M., Oktay K.: Fertility preservation in young women undergoing breast cancer therapy. Oncologist 2006, 11: 422-434.