Problemy z różnicowaniem chorych

Fenotyp to cecha lub kombinacja cech, które mogą opisać różnice osobnicze pomiędzy chorymi w zakresie najważniejszych elementów klinicznych choroby. „Wydaje się, że wyodrębnienie fenotypu służyło przede wszystkim celom poznawczym, w tym biologicznym i epidemiologicznym” — zauważa prof. Pierzchała. Fenotypy przewlekłej obturacyjnej choroby płuc nakładają się na siebie, a ich różnicowanie nie jest takie proste. „Klasyczny fenotyp POChP, w którym przedstawiano chorego na przewlekłe nieżyty oskrzeli i rozedmę, jest zasadny, natomiast fenotyp odpowiedzi na leki rozkurczowe okazał się niezasadny. Dzielenie chorych na tych, którzy reagują na leki rozkurczowe i tych, którzy są na nie oporni nie jest praktycznie możliwe, bowiem większość chorych ma zmienną odpowiedź na leki rozkurczowe” — tłumaczy prof. Pierzchała. 

Do określenia fenotypu stosowano również kryterium masy mięśniowej i BMI. Chorzy szczuplejsi i z niższym BMI umierali wcześniej. „Ale czy nie dlatego, że jednocześnie mieli niski wskaźnik FEV1, który jest niezależnym czynnikiem ryzyka krótkiego życia” — pyta prof. Władysław Pierzchała. Jego zdaniem, lepszą metodą fenotypowania byłoby uwzględnienie rozdęcia płuc. „Ponieważ ci chorzy, którzy mieli rozdęcie płuc charakteryzujące się zmniejszeniem pojemności wdechowej i zwiększeniem jej stosunku do całkowitej pojemności płuc, żyli krócej” — wyjaśnia prof. Pierzchała. 

Z kolei różnicowanie chorych na podstawie obrazów radiologicznych, szczególnie HRCT płuc chorego na POChP, jak twierdzi profesor, „do niczego się nie przydaje, mimo że można różnicować tych, którzy mają rozedmę i mają przewlekłe zapalenie oskrzeli. Wiadomo bowiem, że jest ogromna heterogenność fenotypowa, jeżeli ją oprzemy na wskaźnikach, które służą nam do identyfikacji epidemiologicznej lub biologicznej” — podsumowuje prof. Pierzchała. 

Wyróżnienie klinicznego typu choroby

Lekarzom potrzebny jest wskaźnik do fenotypowania chorych dla celów praktycznych. Inspiracją do takiego opracowania przez Sekcję Chorób Obturacyjnych PTChP były publikacje, które się ukazały w ostatnich 4 latach. 

Hiszpanie (M. Miravitlles i wsp., 2012) postawili zupełnie inny paradygmat badawczego postępowania lekarskiego. „Ich zdaniem, fenotyp powinien umożliwiać zakwalifikowanie chorego do podgrupy, w której ze względu na szczególne czynniki rokownicze, można zastosować ukierunkowaną terapię. W tym rozumieniu fenotyp to odmienny kliniczny typ choroby możliwy do zidentyfikowania przez lekarza i leczony w sposób spersonalizowany. Oczywiście nie jest to tak do końca personalizacja, ale jednak w obrębie dużej grupy to jakaś indywidualizacja” — tłumaczy prof. Pierzchała. 

Polskie Towarzystwo Chorób Płuc zanalizowało kilka fenotypów (wg Miravitlles i wsp.) głównych: zaostrzeniowy, obturacyjno-rozdęciowy i mieszany, tj. astma/POChP oraz dodatkowych: z przewagą przewlekłego zapalenia oskrzeli, z niedoborem alfa-1-antytrypsyny (AAT). „Uznaliśmy, że fenotyp z szybką progresją obturacji to fenotyp mieszany (astma/POChP), w którym szybko dochodzi do degradacji FEV1, lub zaostrzeniowy, a więc fenotypy te trochę się pokrywały” — tłumaczy profesor. 

„Wyeliminowaliśmy fenotyp z szybką progresją obturacji jako mało praktyczny, ponieważ tę progresję trzeba by było monitorować, a nie mamy do tego dobrych narzędzi. Roczny ubytek FEV1 nie jest łatwy do zaobserwowania w ciągu roku, dwóch lat, a nawet dłuższego okresu. Jeśli chodzi o fenotyp z zapaleniem systemowym, to z jego udziałem przebiega właściwie każda przewlekła obturacyjna choroba płuc. Nawet w definicji określiliśmy, że jest to zapalenie nie tylko w układzie oddechowym, ale i ogólnoustrojowe. Poza tym wskaźniki zapalenia systemowego, dostępne nam praktykom, są nieswoiste” — dodaje prof. Pierzchała. 

Kategoryzacja pacjentów i zasady leczenia

We wstępnej kwalifikacji do leczenia bierze się pod uwagę FEV1 — jej graniczną wartość 50 proc. wartości należnej (w.n.), która dzieli chorych na kategorie (A,B/C,D), oraz nasilenie objawów według CAT lub mMRC, co różnicuje chorych na kategorie objawowych (B i D).

Podstawowym leczeniem w POChP są wziewne długo działające leki bronchodilatacyjne LABA lub LAMA — stosowane pojedynczo u chorych kategorii A i B (wg GOLD) lub razem w kategorii B (FEV1 ≤80 proc. w.n.) i w kategoriach C i D. U chorych kategorii C i D (FEV1 80 proc. w.n. i chorych kategorii A (bezobjawowi) z FEV1 80 proc. w.n. wystarczające może być doraźne leczenie beta-2-mimetykami oraz cholinolitykami krótko działającymi (SABA lub SAMA) w razie duszności. 

Postępowanie farmakologiczne z modyfikacjami 

Polskie Towarzystwo Chorób Płuc zaproponowało postępowanie farmakologiczne modyfikowane fenotypowo. „Chcieliśmy uprościć to, co lekarze znają i jest dobre, ale jednak często krytykowane za małą przejrzystość. Nasze propozycje są bardzo proste, opierają się na dowodach naukowych z kontrolowanych badań klinicznych, tych samych, na których opierali się twórcy GOLD” — mówi prof. Pierzchała. 

W fenotypie obturacyjno-rozdęciowym leczenie można ograniczyć do leków LABA lub LAMA. „W fenotypie zaostrzeniowym novum, które wprowadzamy, jest dodanie do LABA/LAMA, niezależnie od stopnia obturacji, leczenia przeciwzapalnego glikokortykosteroidami wziewnymi (wGKS). Zaostrzenia są niebezpieczne, katastrofalne, jeżeli chodzi o historię naturalną choroby każdego pacjenta z POChP” — tłumaczy prof. Pierzchła. 

W fenotypie nieżytowym należy do LABA/LAMA dodać inhibitor PDE4 (sam lub z wGKS). „Natomiast w fenotypie astmatycznym (kryteria: astma w młodości, eozynofile we krwi lub w plwocinie, duża zmienność FEV1, częste zaostrzenia) do LABA lub LAMA należy dodać wziewny glikokortykosteroid. W tych wszystkich przypadkach, gdy dodajemy wGKS, można go zastosować w formie preparatu złożonego (wGKS+LABA), samodzielnie lub z LAMA — zaznacza prof. Pierzchała.

W przypadku fenotypu z niedoborem alfa-1-antytrypsyny (potwierdzić jej niedobór) należy do LAMA/LABA dodać uzupełniająco ATT. „Suplementacja alfa-1-antytrypsyny to najmniej rozpowszechnione leczenie, ale trzeba je wymienić” — dodaje prof. Pierzchła. 

Wszystkie LABA zmniejszają częstość zaostrzeń w mniejszym stopniu niż LAMA. W wielu badaniach klinicznych potwierdzono przewagę w tym zakresie monoterapii LAMA nad leczeniem łączonym wGKS+LABA (tzw. combo). Uzasadnione jest zatem rozpoczynanie leczenia od LAMA i LABA w monoterapii lub w połączeniu. Dopiero w następnej kolejności należy kierować się ich skutecznością w redukcji zaostrzeń choroby i dodawać wGKS w fenotypie zaostrzeniowym i astmatycznym, a inhibitor fosfodiesterazy 4 (roflumilast) w fenotypie nieżytowym POChP. 

„Proszę rozważyć, na ile ta propozycja jest zgodna ze znanymi Wam wynikami badań klinicznych i odpowiada Waszym praktycznym doświadczeniom” — zwraca się do lekarzy prof. Pierzchała. Prosi jednocześnie, by uwagi kierować na adres: pierzchał[email protected] lub [email protected] 

Klasyfikacja PTChP

Cechy poszczególnych fenotypów POChP

Fenotyp obturacyjno-rozdęciowy — występuje bardzo często, dominuje w nim duszność i nietolerancja wysiłku, źle rokuje co do przeżycia. „W tym fenotypie w badaniach czynnościowych najłatwiejszy do potwierdzenia jest wzrost pojemności wdechowej (IC)” — zauważa prof. Pierzchała.

Fenotyp zaostrzeniowy — jest bardzo dobrze poznany dzięki wielu badaniom. Jego wyróżnikiem jest występowanie co najmniej 2 zaostrzeń choroby w minionym roku lub jednego wymagającego hospitalizacji. Czynniki często towarzyszące temu fenotypowi to: podeszły wiek, ciężka obturacja, hipoksemia, zapalenie miejscowe i systemowe, kolonizacja bakteryjna. Zaostrzenia występują jednak często u wszystkich chorych na POChP, nawet tych, którzy mają łagodną obturację. „Fenotyp zaostrzeniowy jest zdecydowanie wyróżniony przez GOLD, ponieważ nasila progresję choroby, pogarsza jakość życia, zwiększa współchorobowość oraz ryzyko hospitalizacji i ryzyko zgonu” — mówi prof. Pierzchała. Zaostrzenia mogą mieć charakter bakteryjny (55 proc. przypadków), rzadziej wirusowy. „Fenotyp zaostrzeniowy może być często również fenotypem astmatycznym i wówczas towarzyszy mu eozynofilia oskrzelowa albo ubogokomórkowym, kiedy nie ma żadnego komórkowego wskaźnika zapalenia w plwocinie indukowanej” — dodaje profesor. 

Fenotyp nieżytowy z przewagą przewlekłego zapalenia oskrzeli, którego cechy kliniczne to kaszel produktywny powyżej trzech miesięcy w roku przez co najmniej dwa kolejne lata. „Hipersekrecja, która występuje w tym fenotypie, zwiększa ryzyko zaostrzeń bardziej niż palenie papierosów — podkreśla prof. Pierzchała — Ponadto jest ona związana z zapaleniem neutrofilowym”. 

Fenotyp z niedoborem alfa-1-antytrypsyny (AAT) — rzadko występujący. Do tego fenotypu kwalifikuje chorego potwierdzony niedobór ATT. Cechy kliniczne tego fenotypu są zbliżone do fenotypu obturacyjno-rozdęciowego. „Wyróżnikiem jest jednak początek choroby w młodym wieku oraz duży roczny ubytek FEV1” — zaznacza profesor.

Fenotyp mieszany astma/POChP — charakteryzuje duża zmienność FEV1, jednoczesne cechy kliniczne astmy i POChP, częste zaostrzenia i podwyższone niektóre wskaźniki alergii: IgE, FeNO, eozynofilia. „Jeżeli mamy trudności w jego identyfikacji, możemy sięgnąć po ankietę ACOS, która jest dodatkiem do ostatnich wytycznych GOLD” — radzi prof. Pierzchała.