Korzyści z zastosowania enkorafenibu i binimetynibu u chorych z przerzutami do OUN

Co dla pacjenta oznacza diagnoza zaawansowany czerniak?

Jak w każdej chorobie nowotworowej, tak i w czerniaku stopień zaawansowania przekłada się na rokowanie chorego. W przypadku nowotworów zaawansowanych, gdzie stwierdza się obecność przerzutów, stosowane jest nie tylko leczenie miejscowe, ale przede wszystkim systemowe (ogólnoustrojowe) w celu zatrzymania rozwoju procesu nowotworowego. Rokowanie chorego w dużej mierze zależy także od ilości i lokalizacji zmian przerzutowych. Obecnie dzięki nowoczesnym metodom obrazowania coraz częściej udaje nam się wykryć przerzuty na wczesnym etapie, jeszcze bezobjawowe, wówczas rokowanie chorego jest lepsze. Niestety, ciągle zdarzają sią sytuacje, kiedy diagnozujemy u chorych przerzuty liczne, zlokalizowane w wielu narządach, w tym w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN). W takich przypadkach stan chorego zazwyczaj jest gorszy i wymaga zastosowania natychmiastowej terapii.

Diagnoza choroby nowotworowej, szczególnie w stadium zaawansowanym, stanowi dla chorego ogromny stres. W jednej chwili zmienia się jego życie, staje się on osobą, która wymaga stałego leczenia przeciwnowotworowego, wielu wizyt w poradniach i szpitalach onkologicznych. Warto jednak podkreślić, że obecnie, dzięki postępowi nauki, jesteśmy w stanie prowadzić terapię przez wiele lat i znacznie wydłużyć życie naszych pacjentów. Stosując innowacyjne terapie systemowe uzyskujemy 5-letnie przeżycia u chorych na czerniaki w fazie rozsiewu procesu nowotworowego nawet u 40-50 proc. chorych. Kilka lat temu tak dobre wyniki terapii osiągaliśmy u zaledwie 1-5 proc. pacjentów.

U jak wielu pacjentów chorujących na zaawansowanego czerniaka stwierdza się obecność przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego?

Czerniak to trzeci, po raku piersi i raku płuca, nowotwór złośliwy, który daje przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego. W większości przypadków przerzuty do OUN są bezobjawowe i możliwe do wykrycia tylko za pomocą badań obrazowych. Należy mieć świadomość tego faktu i przeprowadzać okresowo odpowiednią diagnostykę, szczególnie że przerzuty na OUN mogą pojawić się na każdym etapie choroby i leczenia. Dodatkowo ryzyko wystąpienia przerzutów do mózgu zwiększa się wraz ze stopniem zaawansowania czerniaka i czasem trwania leczenia systemowego w przypadku chorych z zaawansowanym procesem nowotworowym. Obecnie czerniak z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego stanowi oddzielną kategorię rokowniczą M1d w IV stopniu zaawansowania zgodnie z klasyfikacją American Joint Committee on Cancer (AJCC).

Czy można na jakiejś podstawie stwierdzić ryzyko wystąpienia przerzutów do OUN u chorego na czerniaka?

Trudno jest wskazać jednoznaczny czynnik prognostyczny, który pozwoliłby określić ryzyko wystąpienia przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego. Wieloletnie badania i obserwacje pokazują jednak, że znacznie większe ryzyko wystąpienia przerzutów do OUN występuje u chorych, u których pierwotna choroba nowotworowa występuje w okolicach głowy i szyi, a także u chorych, u których występowały owrzodzenia w ognisku pierwotnym. Ponadto za takie czynniki uznajemy także podwyższone stężenie dehydrogenazy mleczanowej — LDH oraz obecność mutacji BRAF, NRAS, PTEN.

Czy przerzuty w mózgowiu pogarszają rokowanie?

Niestety tak i są przyczyną zgonu w przypadku 20-50 proc. chorych. Uznaje się obecnie, że przerzuty do OUN stanowią największe wyzwanie terapeutyczne u chorych na zaawansowanego czerniaka.

W jaki sposób najczęściej rozpoznawane są przerzuty do OUN?

Dziś, dzięki zastosowaniu nowoczesnych metod obrazowania, ale także standardach kontroli stanu pacjenta, które wyznacza m.in. program lekowy B.59, przerzuty do OUN udaje się rozpoznawać na wczesnym etapie, kiedy są jeszcze bezobjawowe.

Na jakie opcje leczenia może liczyć pacjent, u którego wykryto przerzuty do mózgowia?

Po stwierdzeniu obecności przerzutów do OUN najczęściej zbiera się konsylium wielospecjalistyczne, w którym biorą udział: neurochirurg, radioterapeuta, onkolog kliniczny oraz inni specjaliści, jeśli zachodzi taka potrzeba. Podczas konsylium zespół specjalistów ocenia stopień zaawansowania choroby nowotworowej u chorego, w tym zaawansowanie choroby w OUN (liczbę, objętość i lokalizację stwierdzonych zmian przerzutowych), jak również ogólny stan chorego, obecność objawów neurologicznych, współistnienie innych chorób poza chorobą nowotworową, a także obecność mutacji w genie BRAF. Jeśli wielkość i lokalizacja zmian, a także stan ogólny chorego na to pozwalają, można zastosować leczenie operacyjne lub radioterapię, w większości przypadków jednak stosowane jest leczenie systemowe w ramach programu lekowego B.59. W części przypadków leczenie systemowe może być uzupełnione o radioterapię (w tym stereotaktyczną) lub zabiegi chirurgiczne (metastazektomię).

Czy stwierdzenie obecności przerzutów do mózgowia determinuje wybór terapii systemowej?

O wyborze leczenia systemowego decyduje wiele czynników. Obecnie w Polsce, dzięki dobrze napisanemu programowi lekowemu B59 i dostępności w nim aż dziewięciu leków, mamy możliwość wyboru odpowiedniej terapii dla naszych chorych, które stosujemy w monoterapii lub w kombinacjach. Pamiętając o tym, że obecność przerzutów do OUN pogarsza rokowanie chorego na zaawansowanego czerniaka, zawsze powinniśmy wybierać terapię o największym potencjale. W programie lekowym mamy dostęp zarówno do leczenia z wykorzystaniem immunoterapii, w tym podwójnej immunoterapii (anty-PD-1 z anty-CTLA-4) oraz do terapii celowanych z wykorzystaniem inhibitorów BRAF/MEK. Skuteczność tych leków została potwierdzona w badaniach klinicznych także u chorych z przerzutami do OUN. Obecnie mediana przeżycia (OS) w tej grupie chorych wynosi ponad 2 lata, i jest 4 razy dłuższa niż jeszcze przed 10 laty, kiedy chorzy mogli liczyć na 4-5 miesięczne przeżycia. Wybór konkretnego leku zależny jest od wielu czynników. W pierwszej kolejności należy zwrócić uwagę na stan ogólny chorego, choroby współistniejące, obecność mutacji w genie BRAF, który jest czynnikiem predykcyjnym leczenia ukierunkowanego molekularnie (inhibitory BRAF/MEK). Chorzy z obecnością mutacji w genie BRAF z dużą dynamiką choroby nowotworowej są w pierwszej kolejności kandydatami do leczenia iBRAF/MEK. Również chorzy, u których stwierdzono chorobę autoimmunologiczną lub przyjmują leki immunosupresyjne kwalifikują się do leczenia ukierunkowanego molekularnie, ponieważ możliwość leczenia immunoterapią jest bardzo ograniczona w tych przypadkach. W części przypadków o wyborze terapii decydują też preferencje chorego. Należy zauważyć, że leczenie ukierunkowane molekularnie jest leczeniem doustnym, i część chorych wybiera inhibitory BRAF/MEK z uwagi na możliwość prowadzenia leczenia bez konieczności podawania drogą dożylną i wizyt w szpitalu w celu infuzji.

Zapisy programu lekowego B.59 dają lekarzowi dużą elastyczność w wyborze terapii, jakie korzyści wynikają z tego dla pacjenta?

Program lekowy B.59 został stworzony w taki sposób, aby lekarz mógł dopasować leczenie systemowe do indywidualnych potrzeb pacjenta.

Oprócz dostępu do wielu leków i ich kombinacji istnieje również możliwość zrobienia przerwy w terapii, tzw. wakacje terapeutyczne. Dotyczy to immunoterapii w sytuacji, gdy dochodzi do remisji lub stabilizacji procesu nowotworowego. Chory w trakcie wakacji terapeutycznych pozostaje pod stałym nadzorem lekarza, a w przypadku gdy dochodzi do progresji choroby jest ponownie kwalifikowany do leczenia systemowego. Korzyści, które odnosi chory z wakacji terapeutycznych to przede wszystkim ograniczenie działań niepożądanych wywołanych stosowaniem immunoterapii.

Również w programie lekowym istnieje możliwość zastosowania terapii inhibitorami BRAF/MEK ponownie, tzw. rechallenge. Pozwala to zastosować terapię, którą stosowaliśmy wcześniej jeszcze raz, np. u chorego, u którego w pierwszej kolejności podano leczenie ukierunkowane molekularnie w postaci enkorafenibu z binimetynibem, następnie immunoterapię anty-PD-1 (pembrolizumab lub niwolumab), ale pojawiła się toksyczność lub progresja choroby, wówczas ponownie możemy wrócić do kombinacji enkorafenibu z binimetynibem.

Program lekowy pozwala również na zmianę leków ukierunkowanych molekularnie w przypadku złej tolerancji określonej kombinacji iBRAF/MEK np. chory przyjmuje wemurafenib z kobimetynibem, i pojawiła się fototoksyczność, wówczas można zamienić leki na kombinację enkorafenib z binimetynibem lub dabrafenib i trametynibem.

W przypadku pacjentów z przerzutami do OUN z potwierdzoną mutacją BRAF istnieje możliwość zastosowania inhibitorów BRAF/MEK, czy spośród trzech dostępnych kombinacji jest taka, którą obecnie preferują onkolodzy kliniczni?

W programie lekowym B.59 mamy dostęp do trzech par inhibitorów BRAF/MEK: połączenia wemurafenibu z kobimetynibem, dabrafenibu z trametynibem i enkorafenibu z binimetynibem. Kombinacje te wykazują przede wszystkim różnice w zakresie profilu toksyczności, ale także różnią się pod względem mediany czasu do progresji choroby, a także mediany czasu przeżycia całkowitego. Obecnie wydaje się, że z uwagi na najkorzystniejszy profil bezpieczeństwa, a także bardzo dobre wyniki leczenia najchętniej wybieraną kombinacją jest połączenie enkorafenibu z binimetynibem, także w przypadku stwierdzenia przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego. Skuteczność tej kombinacji została potwierdzona w badaniu Columbus. Porównano w nim enkorafenib i binimetynib z enkorafenibem lub wemurafenibem. Mediana czasu przeżycia całkowitego dla kombinacji wyniosła 33,6 miesiąca, dla wemurafenibu — 16,9 miesiąca. Mediana czasu do progresji choroby dla enkorafenibu z binimetynibem wyniosła 14,9 miesiąca, dla enkorafenibu w monoterapii — 9,6 miesiąca, a dla wemurafenibu — 7,3 miesiąca. Natomiast liczba obiektywnych odpowiedzi na leczenie wyniosła odpowiednio 64 proc., 52 proc. i 41 proc. Także doświadczenia pochodzące z pięcioletnich obserwacji nad omawianą grupą pacjentów potwierdzają wyniki badania klinicznego.

Co oznacza pojęcie „najkorzystniejszy profil bezpieczeństwa?

Leki przeciwnowotworowe, podobnie jak wszystkie inne leki, mają swoje działania niepożądane. W przypadku leków stosowanych w onkologii ich występowanie może w sposób znaczący przekładać się na jakość życia chorego. W przypadku nowoczesnych leków stosowanych w leczeniu zaawansowanego czerniaka działania niepożądane możemy podzielić na dwie grupy — działania niepożądane trwałe, są to co do zasady powikłania wywołane stosowaniem immunoterapii w postaci np. chorób autoimmunologicznych. Druga grupę stanowią działania niepożądane, które po zaprzestaniu przyjmowania leków szybko ustępują lub z czasem przemijają, występują one zarówno w przypadku stosowania inhibitorów BRAF/MEK, jak i immunoterapii, np. zmiany skórne. W przypadku inhibitorów BRAF/MEK najczęstsze działania niepożądane związane są z występowaniem: zmian dermatologicznych, fototoksycznością, zaburzeniami gastroenterologicznymi (biegunka, ból brzucha, nudności, wymioty), osłabieniem, zaburzeniami kardiologicznymi. Jeśli chodzi o porównanie toksyczności poszczególnych par inhibitorów BRAF/MEK, warto zwrócić uwagę, że w przypadku enkorafenibu z binimetynibem działania niepożądane są najmniej dotkliwe dla chorych, nie wpływają aż tak znacząco na jakość życia chorego. Stosowanie enkorafenibu z binimetynibem może wiązać się z występowaniem dolegliwości bólowych stawów czy brzucha, a także nudności. Doświadczenia pokazują jednak, że niewielka modyfikacja dawek leków pozwala zminimalizować te toksyczności. W przypadku pozostałych kombinacji mogą pojawiać się inne powikłania, np. kardiotoksyczność czy fototoksyczność, które mogą być powodem przerwania leczenia.