Leczenia hipoglikemizujące: agresywne czy nie?

Zbieranie danych w programie ADVANCE dobiegło końca w styczniu br., a ostateczne jego wyniki zostaną ogłoszone w połowie roku. Naukowcy kanadyjscy z Uniwersytetu w Montrealu koordynujący przebieg tego badania poinformowali jednak, że prowadzona analiza statystyczna prawdopodobnie dowiedzie znacznych korzyści wynikających z agresywnego leczenia hipoglikemizującego.
Przypuszczalny związek pomiędzy agresywnym obniżaniem glikemii a zwiększoną częstością zgonów był powodem przerwania w lutym br. jednej z części dużego badania klinicznego - ACCORD.
Zarówno badanie ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Dimicron MR Controlled Evaluation), jak i ACCORD dotyczyły m.in. wpływu zintensyfikowanego leczenia hipoglikemizującego na częstość występowania powikłań naczyniowych w cukrzycy. W badaniu ADVANCE analizowano liczbę zawałów serca, udarów mózgu, przypadków niewydolności nerek oraz utraty wzroku. To największe z dotychczasowych badań nad cukrzycą typu 2 obejmowało 11 140 chorych z 200 ośrodków w 20 krajach. Wyznaczony cel (stężenie hemoglobiny glikowanej), do którego dążono w grupie z agresywną kontrolą glikemii był poniżej obecnych rekomendacji i wynosił 6,5 proc. (w badaniu ACCORD dążono do uzyskania stężenia HbA1c na poziomie 6 proc.). W obu badaniach uzyskano średnie stężenie hemoglobiny glikowanej równe 6,4 proc. W próbie ACCORD stwierdzono większą śmiertelność wśród chorych leczonych intensywnie niż wśród pacjentów leczonych konwencjonalnie. W badaniu ADVANCE prawdopodobnie będzie wręcz przeciwnie - wydaje się, że chorzy poddani zintensyfikowanej terapii hipoglikemizującej odnoszą korzyści w postaci znacznego zmniejszenia ryzyka wystąpienia naczyniowych powikłań cukrzycowych.
Naukowcy podejrzewają, że na uzyskanie tak sprzecznych wyników może mieć wpływ m.in. wiek pacjentów zakwalifikowanych do obu badań, czas trwania choroby, wyjściowe stężenie hemoglobiny glikowanej lub wielkość ciśnienia krwi na starcie badania. Dowodzi to konieczności indywidualnego podejścia do każdego pacjenta przy doborze leczenia.
Obecnie toczy się też trzecie badanie, w którym analizowane są efekty wdrożenia agresywnej farmakoterapii hipoglikemizującej u pacjentów z cukrzycą typu 2 - Veterans Affairs Diabetes Trial. Próba ta jest jednak znacznie mniejsza niż programy ADVANCE i ACCORD, gdyż uczestniczy w niej 1700 chorych. Wyniki mają być znane pod koniec tego roku.
Badanie ADVANCE było w części sponsorowane przez firmę farmaceutyczną Servier.
We wrześniu 2007 roku na łamach czasopisma Lancet (2007, 370: 829-840) zostały opublikowane wyniki badania ADVANCE dotyczące leczenia przeciwnadciśnieniowego u chorych na cukrzycę typu 2.


Trwa dyskusja diabetologów
Komentuje prof. Józef Drzewoski z Kliniki Chorób Wewnętrznych z Oddziałem Diabetologii i Farmakologii Klinicznej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi:

Ujawnienie wyników badania ACCORD, którego celem było porównanie strategii intensywnej i standardowej kontroli glikemii u chorych na cukrzycę typu 2 obciążonych dużym ryzykiem kardiologicznym, rozpoczęło burzliwą dyskusję w środowisku medycznym na całym świecie. W komentarzu dotyczącym decyzji o zatrzymaniu „ramienia intensywnego", opublikowanym w nr. 4 Pulsu Medycyny, zadałem m.in. pytanie: jak dalece możemy obniżać odsetek hemoglobiny glikowanej (HbA1c) u tych chorych, nie stwarzając poważnych zagrożeń?

Naczelnym zadaniem lekarza jest wybór metody terapeutycznej nie tylko skutecznej, ale i bezpiecznej. Badania ACCORD, ADVANCE czy Veterans Affairs - Diabetes Trial (VADT) podjęły próbę odpowiedzi nie tylko na pytanie, jaki powinien być optymalny odsetek HBA1c, ale również na inne pytania, w tym:
o -jakie korzyści dla chorych mogą wynikać z prowadzenia agresywnego leczenia hipoglikemizujacego?
o -czy u wszystkich chorych należy dążyć do normalizacji glikemii?
o -czy do zmniejszenia ryzyka wszystkich powikłań cukrzycy wystarcza jedynie rygorystyczna kontrola glikemii?
Na większość z tych pytań nie ma dotychczas jednoznacznej odpowiedzi.
Założeniem jednego z „ramion" randomizowanego, wieloośrodkowego, międzynarodowego, kontrolowanego placebo badania ADVANCE było określenie wpływu intensywnej terapii hipoglikemizującej na występowanie powikłań o charakterze makroangiopatii (obejmujących łącznie: udar, zawał mięśnia sercowego i zgon z przyczyn naczyniowo-sercowych) oraz mikroangiopatii (obejmujących łącznie: pojawiające się po raz pierwszy lub postępujące pogorszenie wzroku bądź uszkodzenie nerek). Celem leczenia intensywnego było uzyskanie odsetka HbA1c £6,5 proc. stosując u poszczególnych chorych odpowiednie dawki gliklazydu o zmodyfikowanym uwalnianiu (w Polsce dostępnym jako preparat Diaprel MR firmy Servier) w monoterapii. U chorych, u których nie osiągnięto założonego celu, dodawano inne leki hipoglikemizujące. Pacjenci zakwalifikowani do badania mieli w chwili jego rozpoczęcia co najmniej 55 lat i podwyższone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych (tj. wiek >65 lat, przebyty duży incydent o charakterze makro- lub mikroangiopatii, lub inne uznane, duże czynniki ryzyka kardiologicznego oraz czas trwania cukrzycy >10 lat). Badanie ADVANCE, sponsorowane przez The National Health & Medical Research Council of Australia i przez firmę Servier International, obejmowało 11 140 losowo wybranych chorych na T2DM, będąc tym samym największym badaniem tego typu w historii diabetologii. Wśród chorych objętych badaniem ADVANCE znajdowało się również 604 pacjentów zrekrutowanych w ośrodkach polskich, stanowiąc piątą pod względem liczebności grupę narodowościową.

Rozstrzygające będą wyniki ADVANCE

Według prof. Stephena MacMahona - głównego badacza i prof. Rory Collinsa - przewodniczącego Komitetu Monitorującego Wyniki i Bezpieczeństwo badania ADVANCE, wstępna analiza danych zebranych od około 99 proc. badanych chorych upoważnia do stwierdzenia, że „obserwacje z badania ACCORD wskazujące, że intensywne leczenie hipoglikemizujące u chorych wysokiego ryzyka kardiologicznego zwiększa zagrożenie zgonem z przyczyn sercowo-naczyniowych, nie znajdą z wysokim prawdopodobieństwem potwierdzenia w końcowych wynikach badania ADVANCE". Stwierdzenie to ma ogromne znaczenie praktyczne. Sugeruje ono bowiem, aby wyniki badania ACCORD nie stanowiły podstawy do zbyt pospiesznie podejmowanych decyzji o zmianie charakteru prowadzonego dotychczas sposobu leczenia. Wielu komentatorów próbuje tłumaczyć, moim zdaniem przedwcześnie, odmienne wyniki badania ACCORD i ADVANCE wskazując m.in. na różnice w:
- charakterystyce badanych populacji, zwłaszcza dotyczącej poziomu kulturowego i socjalnego (w badaniu ADVANCE pacjenci pochodzili z 20 krajów, w badaniu ACCORD tylko z USA);
- sposobie i zakresie stosowania leków hipotensyjnych (w badaniu ADVANCE stosowano jedynie peryndopryl z indapamidem, natomiast w badaniu ACCORD stosowany panel leków hipotensyjnych był znacznie szerszy);
- sposobie leczenia hipoglikemizującego (w badaniu ADVANCE w leczeniu stosowano gliklazyd MR, w badaniu ACCORD stosowano różne leki hipoglikemizujące, w tym tiazolidynodiony - leki podejrzewane o zwiększanie ryzyka powikłań ze strony układu krążenia!);
- docelowym odsetku HbA1c (w badaniu ACCORD 6 proc. vs 6,5 proc. w badaniu ADVANCE).
Nie można wykluczyć, że reakcje fizjopatologiczne chorych, u których HbA1c obniżono np. z 6,5 proc. do 6 proc. różnią się istotnie od reakcji chorych, u których HbA1c obniżono np. z 7 proc. do 6,5 proc. Innymi słowy, ten sam stopień zmian (0,5 proc.) nie oznacza takiej samej reakcji. Jeśli tak, to u chorych objętych badaniem ACCORD, w którym docelowy HbA1c wynosił 6 proc., mogły częściej występować epizody ciężkich hipoglikemii. Tłumaczy to częściowo zwiększoną liczbę zgonów wśród chorych poddanych bardziej intensywnemu leczeniu hipoglikemizującemu niż w badaniu ADVANCE.

Ważne analizy końcowe

Należy cierpliwie poczekać na ogłoszenie wielokierunkowych analiz końcowych, ponieważ każda spekulacja na tym etapie udostępnienia wyników może prowadzić do wysunięcia błędnych wniosków!
Stanowisko to jest zgodne z opinią Amerykańskiego Towarzystwa Diabetologiczne (ADA). W specjalnym komunikacie czytamy, że „ADA przeprowadzi krytyczną analizę wyników badania ACCORD, ADVANCE i VADT natychmiast po ich pełnym opublikowaniu do końca bieżącego roku. Uzyskane dane zostaną wykorzystane do ewentualnych zmian w rekomendacjach dotyczących sposobu leczenia cukrzycy. Do tego czasu zaleca się, aby u większości chorych na cukrzycę typu 2 dążyć do uzyskania odsetka HbA1c £7 proc., uwzględniając potrzebę indywidualizacji leczenia. U chorych z współwystępującymi chorobami układu sercowo-naczyniowego lub obciążonych dużym ryzykiem kardiologicznym wskazana jest konsultacja zespołu specjalistów dla ustalenia optymalnych celów leczenia hipoglikemizującego".
Warto jednak dodać, że Department of Defense and Department of Veterans Affairs (USA, 2002) akceptuje u osób w podeszłym wieku chorych na cukrzycę typu 2 odsetek HbA1c <7,8 lub 9 proc., w zależności od przewidywanej długości życia i/lub zaawansowania powikłań.
Można przypuszczać, że jak najszybsze ujawnienie wszystkich danych uzyskanych w badaniach ACCORD, ADVANCE i VADT pozwoli wyjaśnić kontrowersje, które wprowadziły niepokój i zamieszanie wśród lekarzy i chorych na cukrzycę.

Trzymajmy się wytycznych

Współczesna medycyna powinna działać w oparciu o dowody medyczne. Dopóki zatem nie uzyskamy finalnych wyników wymienionych badań, postępujmy zgodnie z powszechnie dotychczas akceptowanymi zasadami:
1) cele leczenia hipoglikemizującego powinny być dostosowane do określonego pacjenta;
2) każde, nawet najmniejsze przybliżenie odsetka HbA1c do wartości 7 proc. jest korzystne dla chorego na cukrzycę;
3) prawidłowe leczenie cukrzycy to nie tylko walka z hiperglikemią.