Leczenie grypy przez hamowanie replikacji wirusa

Wraz z miesiącami zimowymi nadejdzie szczyt zachorowań na grypę, który w Polsce od kilkunastu lat rejestruje się między styczniem a marcem. W przebiegu niepowikłanej grypy dominują: ogólne osłabienie, gorączka, bóle stawów, mięśni i głowy, kaszel, katar oraz ból gardła. Objawy zwykle ustępują po 3-7 dniach. Czasem, szczególnie u dzieci, do powyższych dolegliwości dołącza się ostre zapalenie ucha środkowego, a u osób starszych bakteryjne zapalenie płuc. Niestety, u części chorych infekcja może poważnie wikłać przewlekłe choroby serca i układu oddechowego, w rzadszych przypadkach prowadzić do zapalenia mięśni, mięśnia sercowego i osierdzia lub być przyczyną encefalopatii, zespołu Reye'a czy poprzecznego zapalenia rdzenia kręgowego. Ciężkie powikłania i zgony odnotowuje się głównie u osób powyżej 65 r.ż., u dzieci do 2 r.ż. oraz w pozostałych grupach dużego ryzyka powikłań grypy.

"Śmiertelność z powodu powikłań zależy od wieku - mówi dr n. med. Ewa Majda-Stanisławska, pediatra, specjalista chorób zakaźnych, adiunkt Kliniki Chorób Zakaźnych i Hepatologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi. - Największa jest u pacjentów powyżej 65 r.ż. i wynosi 98 na 100 tys. mieszkańców, podczas gdy u osób w wieku 0-49 lat wskaźnik ten plasuje się na poziomie 0,4 do 0,6, a u ludzi między 50-64 r.ż. - 7,5/100 tys. mieszkańców".

Obecnie najlepszą metodą walki z wirusem grypy jest program szczepień ochronnych, opracowany przez Komitet Doradczy ds. Szczepień Ochronnych (Advisory Committee on Immunization Practices - ACIP), którego celem jest ograniczenie zachorowań na grypę i ich ciężkich powikłań. Poza szczepionkami, w profilaktyce i leczeniu choroby ważną rolę odgrywają również leki przeciwwirusowe. "W przeciwieństwie do preparatów OTC, łatwo dostępnych na rynku farmaceutycznym, które jedynie łagodzą objawy choroby, leki przeciwwirusowe grypę leczą, bowiem zapobiegają replikacji wirusów" - zaznacza dr E. Majda-Stanisławska.

Oporność na amantadynę i rymantadynę

Początkowo w leczeniu grypy stosowano pochodne adamantanu - amantadynę i rymantadynę (niezarejestrowaną w Polsce) - inhibitory białka M2, którego inaktywacja uniemożliwia replikację materiału genetycznego wirusa. Jednak ich stosowanie doprowadziło do szybkiego nabycia oporności przez wirusa grypy A, głównego sprawcę epidemii choroby. Stwierdzono bowiem, iż niewrażliwe szczepy pojawiają się aż u 1/3 chorych leczonych pochodnymi adamantanu. W Stanach Zjednoczonych wykazano oporność na amantadynę i rymantadynę w 92 proc. izolatów podtypu H3N2 wirusa grypy A. Utrata wrażliwości patogenu na preparat następuje w wyniku zamiany pojedynczego aminokwasu białka M2, co ze względu na dużą zmienność genomu wynikającą z licznych mutacji zachodzi bardzo często. W efekcie już po 5-7 dniach terapii rymantadyną bądź amantadyną pacjenci uwalniają wirusy grypy A oporne na te leki. "Istnieje możliwość, że po pewnym okresie wrażliwość wirusa na pochodne adamantanu powróci, aczkolwiek w tej chwili nie zaleca się ich stosowania w leczeniu grypy" - podkreśla dr E. Majda-Stanisławska. Ponadto powyższe preparaty niekorzystnie oddziałują na ośrodkowy układ nerwowy, powodując zaburzenia snu i koncentracji, uczucie niepokoju, drgawki, zawroty głowy. Są również przyczyną objawów niepożądanych ze strony układu pokarmowego.

Inhibitory neuraminidazy na grypę typu A i B

Na szczęście w arsenale leków przeciwwirusowych znajdują się inhibitory neuraminidazy. Zadaniem neuraminidazy w cyklu rozwojowym wirusa grypy jest zapobieganie agregacji poszczególnych wirionów, a tym samym umożliwienia uwolnienia ich z zainfekowanej komórki. "Niezmienność" miejsca aktywnego enzymu daje nadzieję na znacznie mniejsze ryzyko nabywania oporności oraz dużą skuteczność wobec niebezpiecznych szczepów pandemicznych, co z epidemiologicznego punktu widzenia ma niezwykle istotne znaczenie. "W Polsce zarejestrowane są dwa leki z tej grupy: oseltamiwir pod nazwą Tamiflu w postaci doustnej oraz zanamiwir (Relenza), podawany w formie inhalacji. Można je stosować zarówno w leczeniu grypy, jak i jej profilaktyce, gdy po kontakcie z osobą chorą nie doszło jeszcze do rozwinięcia objawów choroby. W przeciwieństwie do amantadyny, inhibitory neuraminidazy działają zarówno na wirusa grypy typu A, jak i B" - podkreśla dr E. Majda-Stanisławska.

Celem podawania leków przeciwwirusowych jest skrócenie czasu choroby, a przede wszystkim zapobieganie poważnym powikłaniom, często zagrażającym życiu. U pacjentów z grypą w pełni rozwiniętą zanamiwir i oseltamiwir nie są skuteczne, dlatego ważne jest, aby przyjąć je jak najszybciej po kontakcie z osobą chorą na grypę (okres wylęgania choroby wynosi zwykle 2-3 dni), a najpóźniej do 48 godzin po pojawieniu się pierwszych objawów. "Leki te hamują rozwój wirusów, nie niszcząc tych, które już w organizmie są" - zaznacza dr E. Majda-Stanisławska. Ich skuteczność jest odwrotnie proporcjonalna do czasu podania po kontakcie z wirusem grypy, dlatego przyjęcie ich po 2 dniach trwania objawów nie ma większego sensu.

Wyniki badań klinicznych dowodzą, że rozpoczęcie terapii oseltamiwirem i zanamiwirem w ciągu 24-48 godz. od zachorowania skraca czas trwania niepowikłanej grypy średnio o 1-2 dni, łagodzi objawy choroby, szczególnie w pierwszym jej okresie oraz zmniejsza częstość występowania gorączki. Zaobserwowano, że grupy pacjentów objętych badaniami skuteczności inhibitorów neuraminidazy przyjmowały mniej leków przeciwzapalnych, przeciwbólowych i przeciwkaszlowych, a także antybiotyków, co świadczy o jednoczesnej redukcji powikłań o charakterze bakteryjnym, takich jak zapalenie płuc i zapalenie ucha środkowego.

Z epidemiologicznego punktu widzenia ważne jest, że leki te zmniejszają liczbę uwalnianych cząstek wirusa oraz skracają okres ich wydzielania o 3 dni, zmniejszając tym samym ryzyko zakażenia innych osób przebywających w środowisku chorego. "W celach leczniczych oseltamiwir przyjmuje się 2 razy dziennie doustnie w odpowiedniej dla wieku pacjenta dawce przez 5 dni, natomiast zanamiwir - 2 wdechy na dobę również przez 5 dni" - mówi dr E. Majda-Stanisławska.

Ze względu na jedynie 2-procentowe wchłanianie się z przewodu pokarmowego, zanamiwir przeznaczony jest do podawania drogą inhalacji przy użyciu preparatu Diskhaler. Ten sposób przyjmowania leku jest kłopotliwy, a czasem niemożliwy do stosowania przez małe dzieci oraz osoby starsze. Natomiast biodostępność oseltamiwiru drogą doustną wynosi 80 proc., dlatego jest on przygotowany w postaci kapsułek oraz w formie płynnej z przeznaczeniem dla dzieci.

"Profilaktyczne podawanie inhibitorów neuraminidazy powinno rozpocząć się po kontakcie z grypą, jeszcze przed pojawieniem się objawów i zazwyczaj trwać 7 dni - mówi dr E. Majda-Stanisławska. - Jeżeli jednak mamy informacje o kolejnych zachorowaniach w populacji, leczenie przedłużamy o tydzień po ostatnim ogłoszeniu zachorowania". W badaniach klinicznych wykazano skuteczność obu preparatów w redukcji zachorowań na grypę o ok. 80 proc. Nie należy jednak zapominać, że leki przyjmowane profilaktycznie nie mogą powodować odstąpienia od szczepień ochronnych, stanowią pewne uzupełnienie w zapobieganiu grypie oraz kontroli zachorowań. "Najlepiej zatem wraz z rozpoczęciem terapii lekami przeciwwirusowymi podać pacjentowi szczepionkę przeciw grypie.

Pojawiający się po 2 tygodniach odpowiedni poziom przeciwciał w pełni chroni chorego przed zachorowaniem, zatem w takiej sytuacji nie ma konieczności dalszego podawania leku" - zaznacza dr E. Majda-Stanisławska. Zanamiwir jest zarejestrowany do leczenia grypy u chorych powyżej 7 r.ż., natomiast oseltamiwir można stosować w leczeniu i profilaktyce u dorosłych i dzieci powyżej 1 r.ż.

Bezpieczeństwo i skuteczność leczenia

Inhibitory neuraminidazy nie dają poważnych reakcji niepożądanych. Są zazwyczaj dobrze tolerowane, nieco częściej w porównaniu z placebo powodują nudności, wymioty, biegunkę oraz bóle głowy, ale u niewielkiego odsetka chorych. U kobiet w ciąży nie określono bezpieczeństwa stosowania tych leków.

Należy jednak mieć na uwadze, że skuteczność leczenia inhibitorami neuraminidazy zależy od tego, czy stosujemy je u pacjenta, u którego objawy infekcji są rzeczywiście wywołane wirusem grypy, a nie np. rhinowirusem, koronawirusem, adenowirusem czy RSV, bowiem leki te na wymienione wirusy po prostu nie działają.

Dlatego istnieje potrzeba racjonalnej i szybkiej diagnostyki czynnika etiologicznego, najlepiej możliwej do przeprowadzenia przez lekarza przy łóżku pacjenta, a nawet przez samego chorego. Na rynku są szybkie testy, które wykrywają obecność wirusa grypy w materiale pobranym z gardła, nosogardzieli lub nosa. Ich czułość i swoistość są jednak mniejsze w porównaniu z hodowlą wirusa w laboratorium.

"Krajowe Centrum ds. Grypy, którym kieruje prof. Lidia Brydak, posiada pracownię, zapewniającą szybkie i wiarygodne testy wykrywające wirusa grypy, w tym wirusa grypy ptasiej. Lekarz rodzinny może przesłać tam materiał, szczególnie w trudniejszych przypadkach, w których potrzebna jest bardzo dokładna identyfikacja patogenu" - konkluduje dr E. Majda-Stanisławska.
Wiadomo, że obecnie najważniejszym elementem w leczeniu grypy są szczepienia ochronne. Jeżeli jednak - szczególnie u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka powikłań - dojdzie do zachorowania na grypę lub kontaktu z osobą chorą, powinniśmy zastosować nowoczesne leki przeciwwirusowe, bowiem hamują one replikację wirusa, skracają czas trwania objawów choroby i ich nasilenie oraz zapobiegają często zagrażającym życiu niebezpiecznym powikłaniom.

Zwiększone ryzyko powikłań:

Grupy dużego ryzyka powikłań grypy, dla których zalecane są coroczne szczepienia przeciwko grypie:

- dzieci w wieku 6-59 miesięcy;
- kobiety, które w czasie najbliższego sezonu epidemicznego będą w ciąży;
- osoby w wieku powyżej 50 lat (włącznie);
- dzieci i młodzież (od 6 miesięcy do 18 lat) leczone przewlekle kwasem acetylosalicylowym, co może zwiększyć u nich ryzyko wystąpienia zespołu Rey'a w przypadku zachorowania na grypę;
- dorośli i dzieci chorzy na przewlekłe choroby układu sercowo-naczyniowego (nadciśnienie tętnicze nie jest uznawane za czynnik ryzyka powikłań grypy) lub oddechowego, w tym na astmę;
- dorośli i dzieci, którzy w minionym roku podlegali regularnym kontrolom lekarskim i często przebywali w szpitalu z powodu chorób metabolicznych (w tym cukrzycy), chorób nerek, hemoglobinopatii lub niedoborów odporności (w tym spowodowanych leczeniem immunosupresyjnym lub zakażeń HIV);
- dorośli i dzieci chorzy na choroby mogące upośledzać czynność układu oddechowego lub usuwanie wydzieliny z dróg oddechowych, lub zwiększających ryzyko zachłyśnięcia (np. zaburzenia czynności poznawczych, pourazowe uszkodzenie rdzenia kręgowego, choroby przebiegające z drgawkami lub choroby nerwowo-mięśniowe);
- pensjonariusze domów spokojnej starości oraz innych placówek przewlekłej opieki pielęgnacyjnej i medycznej (bez względu na wiek);
- osoby mieszkające wspólnie z osobami z grupy dużego ryzyka powikłań grypy lub opiekujące się nimi, w tym współmieszkańcy i opiekunowie i dzieci do 59. miesiąca życia;
- pracownicy służby zdrowia.

Źródło: Zapobieganie zachorowaniom na grypę. Aktualne (2006) zalecenia Komitetu Doradczego ds. Szczepień Ochronnych Centers for Disease Control and Prevention. Medycyna praktyczna - wydanie specjalne 5/2006.