Od początku istnienia Kliniki Nowotworów Piersi i Chirurgii Rekonstrukcyjnej Centrum Onkologii — Instytutu im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie leczeni są tu chorzy z nowotworowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych wywodzącym się z raka piersi. Zespół kliniki dysponuje największą w Polsce bazą danych dotyczących tej grupy chorych.

Od początku istnienia Kliniki Nowotworów Piersi i Chirurgii Rekonstrukcyjnej Centrum Onkologii — Instytutu im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie leczeni są tu chorzy z nowotworowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych wywodzącym się z raka piersi. Zespół kliniki dysponuje największą w Polsce bazą danych dotyczących tej grupy chorych.

Na podstawie posiadanej bazy danych, umożliwiającej stworzenie największej w kraju prospektywnie badanej grupy chorych, opracowano w klinice po raz pierwszy w Polsce metodę diagnostyki i leczenia chorych z nowotworowym zajęciem opon mózgowo-rdzeniowych. W pracy (opublikowanej w „Journal of Neurooncology”, 2007) przedstawiono rekomendacje dotyczące diagnostyki i leczenia chorych na nowotworowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych w przebiegu raka piersi, wykazano korzyści z ich leczenia systemowego. Drogi rozsiewu komórek rakowych„Nowotworowe zajęcie opon mózgowo-rdzeniowych powstaje w następstwie rozsiewu choroby nowotworowej do przestrzeni podpajęczynówkowej, najczęściej w przebiegu takich nowotworów litych, jak rak piersi, płuca, żołądka, czerniak oraz nowotworów układowych, krwiopochodnych, jak białaczki i chłoniaki” — mówi neurolog Halina Rudnicka, od lat prowadząca w klinice badania nad nowotworowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych u chorych na raka piersi. Częstość występowania zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych w raku piersi paradoksalnie wzrosła wraz z wprowadzeniem bardziej skutecznych cytostatyków i terapii celowanej. Leki te, będąc wysoko skuteczne wobec zmian w narządach miąższowych, nie penetrują bariery krew-mózg. „Antracykliny, taksany, alkaloidy Vinca nie przekraczają bariery krew-mózg wskutek efektywnego działania pompy p-glikoproteinowej lub z powodu zbyt dużych rozmiarów przeciwciał monoklonalnych (trastuzumab)” — mówi Halina Rudnicka. W polskim piśmiennictwie pod pojęciem nowotworowego zajęcia opon mózgowo-rdzeniowych wyróżnia się dwie jednostki chorobowe: nowotworowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych oraz rakowatość opon mózgu i rdzenia. Nowotworowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych charakteryzuje się obecnością krążących komórek nowotworowych w przestrzeni podpajęczynówkowej. Jest to postać źle rokująca, o burzliwym przebiegu. Średnie przeżycie chorych od 20 lat wynosi 4-11 tyg. Jest wydłużone do 3-6 miesięcy u ok. 60 proc. chorych na raka piersi, odpowiadających na leczenie. Tylko 10-15 proc. chorych, u których podjęto leczenie, przeżywa 1 rok i dłużej. U 70-90 proc. pacjentek stwierdza się jednoczasowy rozsiew nowotworu do innych narządów, w tym u około połowy — do mózgu. Natomiast rakowatość opon mózgu i rdzenia ma charakter guzkowy, ograniczony do opon, zwykle bez krążących komórek nowotworowych w płynie mózgowo-rdzeniowym. Przez wiele lat może przebiegać w sposób klinicznie niemy. Komórki nowotworowe mogą dotrzeć do opon i płynu mózgowo-rdzeniowego drogą krwionośną lub przez ekspansję przerzutów z mózgu, kości czy opony twardej. Rozprzestrzeniają się drogą płynu mózgowo-rdzeniowego i najczęściej osadzają w zbiornikach podstawy i tylnym dole czaszki oraz ogonie końskim. Naciekają powierzchnię mózgu, nerwów czaszkowych, rdzenia i korzeni nerwowych, niszcząc te struktury. „Charakterystyczne jest jednoczasowe wieloogniskowe występowanie nieprawidłowości na więcej niż jednym poziomie ośrodkowego układu nerwowego, co wynika z przypadkowego osadzania się komórek nowotworowych w różnych częściach przestrzeni podpajęczynówkowej. Przypadkowość ta sprawia, że objawy nie układają się w typowe zespoły neurologiczne, co dodatkowo utrudnia rozpoznanie” — uważa onkolog prof. Anna Niwińska z zespołu kliniki. Zespół objawów neurologicznychObjawy nowotworowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych to: silne bóle głowy, nudności, wymioty, zaniki pamięci, zaburzenia świadomości, zmiany zachowania, zaburzenia równowagi, zaburzenia mowy, objawy podrażnienia opon mózgowo-rdzeniowych, śpiączka. Uszkodzenia nerwów czaszkowych i korzeni nerwowych następują wskutek ucisku i destrukcji nerwów przez naciek nowotworowy. Często pierwszym objawem, poza bólem głowy, jest osłabienie wzroku i słuchu, prowadzące czasem, mimo podjętego leczenia, do ślepoty i głuchoty.Stwierdza się też objawy ze strony rdzenia kręgowego: osłabienie siły mięśniowej, zwłaszcza kończyn dolnych, bóle korzeniowe, nasilone w odcinku lędźwiowo-krzyżowym, parestezje i bóle kończyn. Mogą ponadto występować zaburzenia funkcji zwieraczy, bóle pleców i karku oraz zaburzenia czucia. Bóle głowy, karku, pleców czy kończyn bywają tak dojmujące, że nie reagują nawet na najsilniejsze leki przeciwbólowe.Sprawdzone metody diagnostyczneNajważniejszym badaniem potwierdzającym rozpoznanie jest wykrycie komórek nowotworowych w płynie mózgowo-rdzeniowym, w większości przypadków przy pierwszej punkcji lędźwiowej, czasem dopiero po kolejnej. Konieczne jest potwierdzenie obecności komórek raka w badaniu cytopatologicznym. Najczulszą metodą diagnostyki radiologicznej w przerzutach do opon mózgowych jest badanie rezonansem magnetycznym (MR). Pozwala ono na wykrycie rozlanych nacieków na oponach u ok. 90 proc. chorych na nowotwory lite. Najczęściej zmiany są wyrażone w postaci linijnego wzmocnienia opon, uogólnionego lub ograniczonego wzmocnienia kontrastu w fałdach, ubytków tkanki mózgowej oraz wodogłowia. Przerzuty do opon rdzenia kręgowego mogą dać obraz odcinkowego pogrubienia opon, pni nerwowych lub wykazać mnogie drobne guzki przestrzeni podpajęczynówkowej. Zmiany te powodują objawy ucisku rdzenia. „Tomografia komputerowa (CT) nie jest tak dobrą metodą diagnostyczną, jak MR. Najczęściej w CT stwierdza się wodogłowie oraz wzmocnienie kontrastu w okolicach bruzd i komór. CT nie ujawnia rozlanych nacieków wzdłuż opon mózgowych. U ok. 1/5 chorych z przerzutami nie stwierdza się żadnych zmian w CT” — podkreśla prof. Niwińska.Indywidualne schematy leczeniaObecnie nie istnieje skuteczny sposób leczenia nowotworowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, a celem dostępnych metod jest uzyskanie efektu paliatywnego — zmniejszenie objawów neurologicznych i ustąpienie dolegliwości bólowych. Leczenie jest skojarzone: chemioterapia dokanałowa, radioterapia i leczenie systemowe. Kolejność leczenia ustala się dla każdej pacjentki indywidualnie, w zależności od jej stanu i sugestii wynikających z badań obrazowych. W rakowatości opon np. leczenie rozpoczyna się od radioterapii i prowadzi się tak, jak w przerzutach do mózgu.Najczęściej jednak w nowotworowym zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych ciężki stan pacjentki wymusza działania mogące przynieść ulgę w cierpieniu. Ból nie ustępuje po analgetykach ani po lekach narkotycznych podawanych w dużych dawkach, czasem we wlewach całodobowych. Nieskuteczne również jest leczenie przeciwobrzękowe. Szansą jest dokanałowe podanie leku. Najczęściej podaje się metotreksat w dawce 10 mg w osłonie Dexavenu 4 mg. Lek podaje się 2 razy w tyg. przez 2 tyg. Po 4 kursach ocenia się skuteczność terapii i o ile jest poprawa kliniczna — kontynuuje leczenie metotreksatem 1 x w tyg. aż w płynie mózgowo-rdzeniowym nie stwierdza się obecności komórek nowotworowych, a stan pacjentki jest zadowalający. Zwykle trwa to 10-12 kursów, nie więcej jednak niż 15, ze względu na toksyczność (mielosupresja, neurotoksyczność). „Leczenie nowotworowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych poza Centrum Onkologii w Warszawie jest bardzo utrudnione, ponieważ onkolodzy nie robią nakłucia lędźwiowego i nie podają leku dokanałowo, a na oddziałach neurologii nie ma procedury dokanałowego podawania metotreksatu” — mówi dr Rudnicka. Od kilku lat, oprócz metotreksatu, istotną rolę w terapii odgrywa cytarabina liposomalna — lek podawany również dokanałowo, o dobrej penetracji w mózgu, wygodny w użyciu, bo stosowany początkowo raz na 2 tyg., a potem jedynie 1 raz w miesiącu jako dawka przypominająca. Niestety, terapia tym lekiem jest obecnie bardzo droga — 6,5 tys. zł (leczenie metotreksatem 3 zł) i choć jest refundowana, obciąża koszt funkcjonowania kliniki. Poza tym cytarabina liposomalna podawana na początku terapii u chorych w ciężkim stanie, przez pierwsze 2 tygodnie blokuje możliwość innego postępowania. Jeśli okaże się nieskuteczna, lekarz nie ma możliwości modyfikacji leczenia. Stosowanie zaś metotreksatu daje możliwość zmian co 2-3 dni. Z tego powodu niejednokrotnie leczenie rozpoczyna się od podawania metotreksatu, a po uzyskaniu ewidentnej poprawy kontynuuje leczenie cytarabiną liposomalną. Standardy radio- i chemioterapiiWskazaniem do napromieniania są objawy ze strony OUN potwierdzone obecnością nacieku nowotworowego w obrazie MR mózgu lub rdzenia kręgowego. Zwykle napromienia się cały mózg; najczęściej dawka całkowita wynosi 30 Gy, we frakcjonowaniu po 3 Gy. Nacieki opon w obrębie rdzenia kręgowego napromienia się według obowiązujących standardów, jak w zmianach przerzutowych o tej lokalizacji. Obecnie w raku piersi nie rekomenduje się napromieniania na całą oś (z uwagi na toksyczność). Badania wskazują, że u 30-70 proc. chorych na zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych na poziomie komór i w kanale kręgowym stwierdza się utrudnienie przepływu płynu mózgowo-rdzeniowego oraz nieprawidłowy jego obieg. Wpływa to na dystrybucję leków podawanych dokanałowo, a w konsekwencji na ich skuteczność i toksyczność, gdyż nierównomierne gromadzenie się metotreksatu w poszczególnych przedziałach może być odpowiedzialne za zwiększoną neurotoksyczność w tych odcinkach układu nerwowego, w których lek zbyt długo zalega. W takich przypadkach poprawę może przynieść napromienianie dotkniętych przerzutem, wybranych obszarów.Obserwacje kliniczne wskazują, że chemioterapia stosowana dożylnie według standardów leczenia raka piersi może być skutecznym elementem terapii skojarzonej. Decyzja o rozpoczęciu leczenia systemowego jest łatwiejsza, jeśli współistnieją przerzuty do innych narządów.W jednej z publikacji opartej na doświadczeniach badawczych i klinicznych Kliniki Nowotworów Piersi prof. Niwińska podkreśliła, że skuteczność terapii dokanałowej i systemowej w nowotworowym zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych zależy nie tylko od zniszczenia ognisk choroby w przestrzeni podpajęczynówkowej, ale też od opanowania przerzutów odległych w narządach miąższowych, w tym w mózgu. To zaś zależy od skuteczności i — dodajmy — dostępności leków.