W rejestrze Polskiej Sieci Guzów Neuroendokrynnych odnotowanych jest ponad dwa tysiące przypadków. Przeważają guzy trzustki nieczynne hormonalnie, ale nowotwory neuroendokrynne mogą być zlokalizowane w innych częściach przewodu pokarmowego, a także w płucach. Ponieważ nie dają swoistych objawów, pacjenci często są leczeni z powodu innych chorób, np. zespołu jelita drażliwego czy uporczywej choroby wrzodowej żołądka. O problemach diagnostycznych i terapeutycznych tych chorych „Puls Medycyny” rozmawia z prof. dr hab. n. med. Beatą Kos-Kudłą, przewodniczącą Grupy Ekspertów Polskiej Sieci Guzów Neuroendokrynnych.

W rejestrze Polskiej Sieci Guzów Neuroendokrynnych odnotowanych jest ponad dwa tysiące przypadków. Przeważają guzy trzustki nieczynne hormonalnie, ale nowotwory neuroendokrynne mogą być zlokalizowane w innych częściach przewodu pokarmowego, a także w płucach. Ponieważ nie dają swoistych objawów, pacjenci często są leczeni z powodu innych chorób, np. zespołu jelita drażliwego czy uporczywej choroby wrzodowej żołądka. O problemach diagnostycznych i terapeutycznych tych chorych „Puls Medycyny” rozmawia z prof. dr hab. n. med. Beatą Kos-Kudłą, przewodniczącą Grupy Ekspertów Polskiej Sieci Guzów Neuroendokrynnych.

Gdzie najczęściej są zlokalizowane guzy neuroendokrynne i jaka jest ich epidemiologia?Nie mamy polskich danych związanych z epidemiologią guzów neuroendokrynnych. Korzystamy z baz amerykańskich, np. SEER, a według tych danych, zapadalność na te nowotwory wynosi 3-5 przypadków na 1 mln mieszkańców. Są to najczęściej nowotwory układu pokarmowego. W rejestrze Polskiej Sieci Guzów Neuroendokrynnych mamy zarejestrowanych ponad dwa tysiące takich przypadków. Dominują guzy trzustki nieczynne hormonalnie. Z innych lokalizacji występują guzy jelita cienkiego, najczęściej czynne hormonalnie, które dają objawy zespołu rakowiaka: uderzenia gorąca (tzw. flush), biegunki, objawy płucne. Dość częste są też nowotwory wyrostka robaczkowego, które rozpoznajemy najczęściej przypadkowo po zabiegu wycięcia wyrostka. Inną lokalizacją tych nowotworów (poza przewodem pokarmowym) są płuca, gdzie spotykamy rakowiaki typowe i atypowe. W ciągu ostatnich trzydziestu lat największy wzrost zachorowań dotyczy guzów neuroendokrynnych płuc, przewodu pokarmowego (m.in. guzów trzustki, odbytnicy, jelita grubego). Ten wzrost wiąże się z coraz lepszymi metodami diagnostycznymi.Jak wykrywa się tego typu nowotwory? Jakie są problemy diagnostyczne w ich przypadku?W praktyce guz neuroendokrynny rozpoznajemy dopiero w badaniu histopatologicznym usuniętej przez chirurga zmiany. Zdarza się również, że podczas endoskopii zostaje pobrany wycinek lub usunięty polip, z którego rozpoznajemy guza neuroendokrynnego. To są najczęstsze okoliczności wykrywania tych nowotworów. Guzy, które dają charakterystyczne objawy kliniczne pod postacią zespołu rakowiaka, spotykamy rzadziej. Uderzenia gorąca wraz z towarzyszącymi biegunkami mogą sugerować hormonalnie czynnego rakowiaka. Warto zaznaczyć, że rozpoznawanie guzów neuroendokrynnych przypada średnio na 4.-6. dekadę życia, a więc jest to okres około- bądź menopauzalny w życiu kobiety. Uderzenia gorąca występujące w zespole rakowiaka są absolutnie inne niż menopauzalne — bez nadmiernej potliwości (tzw. suchy flush), z zaczerwieniem skóry. Jeśli takie objawy występują, wtedy należy rozpocząć diagnostykę biochemiczną w kierunku potwierdzenia, czy nie mamy do czynienia z zespołem rakowiaka.Jakie to są badania?Najprostszym testem jest oznaczenie chromograniny A w surowicy oraz kwasu 5-hydroksyindolooctowego w dobowej zbiórce moczu. Rzadziej uciekamy się do innych oznaczeń, które są trudniejsze i mniej dostępne, np. oznaczenie glukagonu, somatostatyny czy peptydu żołądkowo-jelitowego (VIP). Przydatne też jest oznaczenie stężenia gastryny. Jeśli wziąć pod uwagę częstość występowania hormonalnie czynnych guzów trzustki, to najczęściej spotkamy się z insulinomą, czyli guzem, który wydziela insulinę (możemy ją oznaczyć w surowicy). W celu ustalenia rozpoznania wykonuje się u pacjentów tzw. 72-godzinną próbę głodową, aby sprawdzić, czy to nadmierne wydzielanie insuliny jest spowodowane przez guza trzustki. Drugim co do częstości występowania hormonalnie czynnym guzem trzustki jest gastrinoma i w tym przypadku przydatne jest oznaczenie stężenia gastryny. Charakterystyczne objawy to uporczywa choroba wrzodowa, niegojące się owrzodzenia żołądka, które w dobie inhibitorów pompy protonowej powinny być na ogół szybko opanowywane farmakologicznie. Jeśli mimo zastosowania tych leków nie udaje się opanować choroby wrzodowej, musimy pomyśleć o gastrinomie. Jeżeli pacjent ma podwyższone stężenie chromograniny A, to trzeba wykonać badanie obrazowe, które pozwoli na rozpoznanie guza neuroendokrynnego. Wykonujemy wówczas badania czynnościowe: scyntygrafię receptorów somatostatynowych znakowanych technetem albo PET receptorowy z użyciem galu. W badaniach sprawdzamy, czy w obrębie tych guzów obecne są receptory somatostatynowe (nawet 80-90 proc. guzów neuroendokrynnych może wykazywać ekspresję receptorów somatostatynowych), których obecność ma kluczowe znaczenie terapeutyczne. Nauka bardzo szybko się rozwija. Udowodniła to marcowa konferencja Europejskiego Towarzystwa Guzów Neuroendokrynnych w Barcelonie, gdzie wymienialiśmy doświadczenia na temat tego, co udało się nowego dokonać w poszczególnych dziedzinach zajmujących się tymi nowotworami. Mówiłam o tym, że w diagnostyce biochemicznej oceniamy niespecyficzne markery (jak chromogranina A), ale poszukujemy markerów specyficznych, które pokazałyby rzeczywistą przyczynę choroby. Bardzo potrzebne są też markery potwierdzające wczesną progresję choroby. Chorzy, których leczymy, mimo rozsianej choroby nowotworowej (czyli np. guza w trzustce i licznych przerzutów do wątroby), żyją stosunkowo długo. Stosujemy u nich analogi somatostatyny, w dalszej kolejności najczęściej próbujemy ich leczyć radioizotopowo, wykorzystując analogi znakowane izotopami. W przypadku guzów wysoko zróżnicowanych, w sytuacji progresji choroby kolejnym etapem będzie zastosowanie terapii celowanej, a dopiero w dalszej kolejności chemioterapii. Najchętniej chcielibyśmy usunąć zmianę nowotworową, ponieważ podstawowym leczeniem jest leczenie chirurgiczne. Na przykład pacjentowi, któremu usunęliśmy zmianę pierwotną z trzustki, a pozostały przerzuty w wątrobie, podajemy analogi somatostatyny. Jednak czy takie postępowanie wystarczy, czy nie? Gdybyśmy mieli markery wczesnej progresji choroby, to moglibyśmy wcześniej wdrożyć następny etap terapii. Obserwujemy również znaczny rozwój nowych metod obrazowania guzów neuroendokrynnych. Zastosowanie PET z różnymi nowymi radioznacznikami jest coraz bardziej rozpowszechnione. W Polsce stosujemy PET receptorowy z użyciem galu, co wcale nie jest tak powszechne w krajach europejskich. Jesteśmy jednym z liderów i mamy duże doświadczenie w tym zakresie. Mimo że jest to metoda dużo lepsza od poprzednio stosowanych, też ma swoje ograniczenia. Poszukuje się więc coraz nowszych metod z użyciem innych znaczników, np. z 18F-DOPA, 18F-FDG czy znakowanym węglem 11C/18F-HTP. Czy podobny postęp można zauważyć w terapii guzów neuroendokrynnych?Mamy dużo nowych możliwości terapii. Toczy się bardzo wiele badań klinicznych. Leczenie chirurgiczne jest również przedmiotem dyskusji, zastanawiamy się, jaki powinien być jego zakres. Coraz częściej też stosujemy metody mniej inwazyjne, nawet laparoskopowe w mniej zaawansowanych zmianach. Jeżeli chodzi o farmakoterapię, to swoje ugruntowane miejsce mają analogi somatostatyny. W końcu ubiegłego roku ukazały się wyniki badania CLARINET, które potwierdziło ich antypoliferacyjne działanie. Już na podstawie poprzednich badań wiedzieliśmy, że analogi somatostatyny działają w guzach typu midgut w przewodzie pokarmowym (badanie z 2009 roku). Nowe badanie dotyczy prawie wszystkich lokalizacji guza w obrębie układu pokarmowego. To bardzo ważne wyniki, dowodzące, że analogi te możemy stosować nie tylko w celu zmniejszenia objawów hormonalnie czynnych guzów, ale również antypoliferacyjnie, czyli aby zapobiegać rozrostowi guza. Kolejne metody leczenia to terapie celowane, które są dość szeroko stosowane w guzach neuroendokrynnych. W Europie są zarejestrowane dwa leki z grupy inhibitorów kinaz tyrozynowych i inhibitorów mTOR, które są stosowane w przypadku guzów neuroendokrynnych trzustki, ale toczy się coraz więcej badań wskazujących na ich skuteczność w guzach w innych lokalizacjach. Kolejną metodą jest nowoczesna chemioterapia. Większość prowadzonych badań, których wyniki częściowo już znamy, dotyczy łączenia różnych rodzajów leków. Ustalana w badaniach jest właściwa sekwencja stosowanych terapii. Skupiamy się też na łączeniu farmakoterapii i innych metod, np.  terapii izotopowej czy tzw. terapii lokoregionalnych wątroby.Czy są terapie dostępne w Europie, a niedostępne w Polsce?Właściwie nie ma takich terapii. Zmieniły się zasady stosowania terapii celowanych, które są w Polsce zarezerwowane dla chorych z guzami neuroendokrynnymi trzustki, ale ponieważ wykazują również działania w innych lokalizacjach, podawaliśmy je z bardzo dobrym efektem w ramach tzw. chemioterapii niestandardowej. Od 1 stycznia 2015 r. mamy problem z zakwalifikowaniem pacjentów do takiego leczenia. Staramy się w miarę możliwości lokalnie rozwiązać ten problem, aby pacjenci otrzymali leczenie. Obecnie wymaga to zgody Narodowego Funduszu Zdrowia na finansowanie tego leczenia dla indywidualnych pacjentów. Na wydanie takiej zgody trzeba czekać dwa-trzy miesiące, co dla pacjenta, który ma progresję choroby, staje się dramatyczne. Jakie zadania czekają w najbliższym czasie Polską Sieć Guzów Neuroendokrynnych?Cały czas staramy się integrować lekarzy wszystkich specjalności medycznych, które zajmują się guzami neuroendokrynnymi. Są to endokrynolodzy, gastroenterolodzy, onkolodzy, chirurdzy, patomorfolodzy, medycy nuklearni, radiolodzy. Pod koniec 2013 r. wydaliśmy zalecenia dotyczące postępowania w guzach neuroendokrynnych, opracowane przez polskich specjalistów. W tym roku ukażą się zalecenia europejskie, będziemy musieli je zrewidować, zobaczyć, czy nasze algorytmy postępowania różnią się od nich w jakimś stopniu. Dużym problemem dla pacjentów z nowotworem neuroendokrynnym okazały się zapisy pakietu onkologicznego. Większość chorych, którzy chorują na guzy neuroendokrynne jest prowadzonych przez endokrynologów. Okazało się, że pakiet onkologiczny dotyczący guzów neuroendokrynnych nie może być realizowany przez endokrynologów. Oznacza to, że pacjent, który do nas trafia z kartą DiLO, nie zostanie przyjęty na oddział endokrynologiczny, ponieważ nie ma do tego upoważnienia. Endokrynolodzy mogą tylko leczyć raki tarczycy i raki przysadki (tych ostatnich prawie się nie spotyka). Mieliśmy wypracowaną swoją ścieżkę diagnostyczną. Pacjent trafiał do endokrynologa, gdzie miał wykonywaną kompletną diagnostykę hormonalną, obrazową i podejmowano decyzję co do dalszego postępowania terapeutycznego. Obecnie powstało duże zamieszanie. Na oddziałach czy w klinikach endokrynologicznych, gdzie funkcjonują wypracowane metody diagnostyki, w tej chwili niestety nie można rozliczyć pacjenta w ramach pakietu. Jeśli pacjent nie jest w pakiecie onkologicznym, to wszystkie okresy oczekiwania na badania (w tym obrazowe) są dla niego coraz dłuższe i pogarszają znacznie jego szansę na przeżycie.