O zastosowaniu kolejnych generacji inhibitorów kinaz tyrozynowych w leczeniu chorych na przewlekłą białaczkę szpikową rozmawiamy z hematologiem, internistą i diagnostą laboratoryjnym dr. hab. n. med. Tomaszem Sachą.

O zastosowaniu kolejnych generacji inhibitorów kinaz tyrozynowych w leczeniu chorych na przewlekłą białaczkę szpikową rozmawiamy z hematologiem, internistą i diagnostą laboratoryjnym dr. hab. n. med. Tomaszem Sachą.

Jakie miejsce w terapii przewlekłej białaczki szpikowej (PBSz) i ostrej białaczki limfoblastycznej z obecnością chromosomu Filadelfia zajmuje ponatynib — inhibitor kinazy tyrozynowej III generacji? W leczeniu chorych na przewlekłą białaczkę szpikową są obecnie dostępne dwie generacje inhibitorów kinaz tyrozynowych (IKT). U znacznej części chorych, u których w toku leczenia osiągnięto głęboką odpowiedź molekularną, możliwe jest uzyskanie przeżycia wolnego od nawrotu molekularnego choroby. Ale pewna grupa pacjentów nie może być leczona lekami I i II generacji z powodu nietolerancji (niepożądane objawy toksyczności) lub oporności na leczenie. U części pacjentów wykazujących oporność stwierdza się obecność mutacji T315I genu BCR/ABL — rzadką u pacjentów „dobrze” poddających się leczeniu. Ponieważ mutacja T315I domeny kinazowej BCR/ABL powoduje oporność na wszystkie zarejestrowane dotąd inhibitory kinazy BCR/ABL, w programach badawczych poszukiwano leków zdolnych przezwyciężyć tego typu oporność. Tak powstały inhibitory III generacji. Ponatynib (badanie z 2008 r.) okazał się skuteczny u pacjentów z tą mutacją, nawet w fazie kryzy blastycznej (największe zaawansowanie choroby). W badaniu PACE z 2010 r., gdzie leczeniu poddano pacjentów z mutacją T315I lub z nieznaną przyczyną oporności w trzech fazach choroby: kryzy blastycznej, akceleracji i przewlekłej, okazało się, że lek jest skuteczny w obu tych grupach (wprawdzie działał on lepiej u osób z mutacją, ale byli to pacjenci młodsi, którzy przeszli mniej linii leczenia). Na podstawie wyników tego badania lek został zarejestrowany w 2012 r. przez FDA, a w 2013 r. przez EMA — do leczenia pacjentów z PBSz i ostrą białaczką limfoblastyczną z obecnością chromosomu Filadelfia (Ph+ALL), wykazujących oporność na stosowany wcześniej inhibitor kinazy tyrozynowej lub z mutacją T315I. Ryzyko powikłań naczyniowych oceniano na poziomie ok. 8 proc. Trwające nadal badania, m.in. nad skutecznością leczenia ponatynibem w I rzucie terapii PBSz, wykazały jednak duży odsetek istotnych powikłań naczyniowych o charakterze zakrzepicy tętniczej i żylnej. Niedrożność naczyń tętniczych i żylnych wystąpiła u 23 proc. pacjentów leczonych w ramach badania II fazy, poważne zaś działania niepożądane tego typu u 18 proc. pacjentów. Na tej podstawie przerwano rekrutację do badania III fazy — EPIC, porównującego skuteczność imatynibu i ponatynibu u pacjentów z nowo rozpoznaną PBSz. Lek ten jest obecnie zarejestrowany do leczenia dorosłych chorych na PBSz i ALL Ph(+) z obecnością mutacji T315I oraz dla chorych, u których nie jest skuteczna terapia żadnym innym inhibitorem kinazy tyrozynowej. Jakie są mechanizmy oporności?Można je podzielić na zależne i niezależne od BCR/ABL. Te pierwsze obejmują przede wszystkim powstanie mutacji prowadzących do obniżenia wrażliwości kinazy na działanie inhibitora poprzez zmiany konformacyjne miejsca wiązania lub uniemożliwienie przejścia kinazy w stan nieaktywny, niezbędny do związania imatynibu. Mutacja domeny kinazowej, powodująca oporność na imatynib T315I, opisana w 2001 r., warunkuje także oporność na inhibitory II generacji. Oporność może też zależeć od mutacji będących poza domeną kinazową, znajdujących się w domenach sąsiednich — SH2 i SH3. Mniejszą rolę odgrywa zwiększona amplifikacja genu BCR/ABL. Są też mechanizmy oporności niezwiązane z BCR/ABL, jak: niestosowanie się pacjenta do zaleceń lekarskich, zaburzenia farmakokinetyki leku, zwiększenie aktywności pomp oporności wielolekowej z rodziny białek ABC (adenosine triphospate-binding casette transporters) lub zmniejszenie aktywności białek transportujących lek do komórki czy aktywacja alternatywnych szlaków przekazywania sygnału. Początkowo próbowano podawać ponatynib pacjentom z bardziej zaawansowaną chorobą. Zablokowanie wszystkich potencjalnych mutacji wydawało się równoznaczne ze skutecznością terapii. Ale okazało się, że lek ten wywołuje wiele powikłań zatorowo-zakrzepowych. Dlatego (z wyjątkiem chorych z wykrywaną mutacją T315I) nie zarejestrowano go w leczeniu I rzutu, tylko II albo III dla pacjentów, którzy przeszli obie linie leczenia, zarazem niebędących dobrymi kandydatami (m.in. z powodu wieku lub chorób współistniejących) do transplantacji allogenicznej.Czy istnieją już standardy postępowania poszerzone o opcję terapeutyczną z zastosowaniem ponatynibu?W zaleceniach European LeucemiaNet (ELN — europejska platforma naukowa, m.in. formułująca rekomendacje dotyczące terapii PBSz) oraz amerykańskiej National Center Cancer Network (NCCN) z 2013 r., a także w rekomendacjach Stowarzyszenia Polskiej Grupy ds. Leczenia Ostrych Białaczek (PALG), również z 2013 r., ponatynib ma swoje miejsce. W Polsce jednak ten lek jest jeszcze nierefundowany, podobnie jak inny inhibitor II generacji — bosutynib. To czyni go niedostępnym...Refundowane są: imatynib, dazatynib i nilotynib — inhibitory przewodzenia sygnału (signal transduction inhibitors, STI), do których należy też ponatynib. W Polsce leczenie tymi lekami (należącymi do sierocych) prowadzone jest w ramach programu lekowego. To jest rozwiązanie centralizujące leczenie w ośrodkach referencyjnych pod opieką kompetentnych lekarzy, refundowane przez ministra zdrowia, z kryteriami włączenia do programu i wyjścia z niego, z konkretną diagnostyką i regułami śledzenia skuteczności terapii. Programy zapewniają dostęp do leków i są efektywne (pomijając kwestię nieaktualizowanych zapisów, będących zmorą hematologów prowadzących leczenie IKT). Programy lekowe dla ponatynibu, inkorporujące go do leczenia PBSz i Ph+ ostrej białaczki limfoblastycznej, są już gotowe. We wrześniu zostaną przedstawione ministrowi zdrowia i będą przedmiotem oceny AOTMiT.Jaka jest dostępność do monitorowania efektów leczenia?Ośrodki referencyjne mają doświadczoną kadrę lekarską oraz dysponują technikami oceniającymi remisję cytogenetyczną i molekularną. Mamy dobre laboratoria cytogenetyczne, wykonujące klasyczną cytogenetykę oraz monitoring na poziomie biologii molekularnej. Polska w tym zakresie jest w czołówce krajów europejskich. Jeszcze przed wejściem do UE polscy hematolodzy współpracowali ze wspomnianym już ELN, w ramach którego odbywał się proces standaryzacji laboratoriów biologii molekularnej w całej Europie. Ośrodek krakowski uzyskał status laboratorium narodowego, z zadaniem wystandaryzowania pozostałych laboratoriów biologii molekularnej w kraju. Obecnie 16 działa z naszym certyfikatem, pozostałe poddawane są ocenie i standaryzacji. Od 2013 r. przy Polskim Towarzystwie Genetyki Człowieka działa Sekcja Hematologii Molekularnej. W jej ramach kontynuowana będzie, trwająca od 2004 r., standaryzacja ilościowej oceny genu BCR/ABL u chorych na PBSz według wytycznych European LeukemiaNET oraz EUTOS for CML, a także standaryzacja oznaczania ilościowego mutacji V617F w genie JAK-2 w ramach konsorcjum European LeukemiaNet/MPN&MPN1-EuroNet. W każdym większym ośrodku hematologicznym pacjenci mają dostęp do laboratorium biologii molekularnej posiadającego tzw. wskaźnik korygujący, uzyskany w toku standaryzacji ELN, poświadczony odpowiednim certyfikatem gwarantującym wysoką jakość usług i miarodajność wyników. Przestrzegałbym przed korzystaniem z laboratoriów molekularnych niebiorących udziału w prowadzonej standaryzacji, a oferujących niższą niż certyfikowane jednostki cenę za oznaczenia, gdyż wydawane przez nie wyniki nie zawsze są miarodajne.Zapowiedziano badania kliniczne, których celem będzie określenie najlepszej dawki początkowej ponatynibu.Zaobserwowano bowiem, że częstość działań niepożądanych ma związek z dawką początkową — przy czym dawki mniejsze są równie skuteczne, jak te większe. Trzeba jednak pamiętać, że rozpoczynamy leczenie u pacjentów „ciężko przeleczonych”, u których choroba ma agresywny przebieg. Nie możemy od razu redukować dawki, bo ryzykujemy jej nieskuteczność. Podajemy dawkę wstępną (i tak obniżoną w stosunku do dawki używanej uprzednio w badaniach klinicznych), a gdy doprowadzi ona do odpowiedzi cytogenetycznej, redukujemy ją. Szerokie spektrum działania ponatynibu, blokującego wiele kinaz tyrozynowych, to jego zaleta. Ale wywieranie wpływu na inne szlaki przekazywania sygnałów molekularnych może być przyczyną groźnych skutków niepożądanych. Jak w praktyce radzą sobie z tym klinicyści?Ponatynib, skuteczny u pacjentów BCR/ABL Ph +, hamuje aktywność dzikiej i wszystkich zbadanych dotąd zmutowanych postaci BCR/ABL, poza tym hamuje kinazy z rodziny SRC, KIT, VEGFR2, PDGFRα i FGFR1. Lek o tak szerokim spektrum działania, blokując powstawanie klonów białaczkowych, jednocześnie może działać na „niepatologiczne” kinazy tyrozynowe (jest ich kilkadziesiąt) i wywoływać skutki uboczne, dając tzw. efekt off-target, czyli niebędący naszym celem. Idealny byłby lek selektywnie blokujący białka przekazujące sygnał proliferacyjny do jądra komórkowego oraz stymulujący proces apoptozy komórek białaczkowych, także tych „uśpionych”, komórek macierzystych. Prawdopodobnie w niedalekiej przyszłości obowiązującym modelem leczenia PBSz będzie jak najszybsze uzyskanie głębokiej odpowiedzi molekularnej i próba odstawienia leczenia, pod warunkiem często wykonywanych badań molekularnych.