Aktualne standardy leczenia chorych na POChP przewidują stosowanie leków z kilku grup, m.in. leków bronchodilatacyjnych i przeciwzapalnych, takich jak wziewne glikokortykosteroidy czy inhibitory fosfodiesterazy 4. W praktyce duża część pacjentów jest leczona preparatami łączonymi. Jednym z takich połączeń jest LABA (długo działający wziewny β2-mimetyk) i wziewny glikokortykosteroid. Ta kombinacja ma ściśle określone kryteria włączenia (jako opcja z wyboru) — obejmuje grupy C i D w klasyfikacji GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease; kategorie GOLD stopnia choroby A-D), czyli pacjentów z wysokim ryzykiem zaostrzeń. W praktyce w wielu krajach leki te są stosowane bardzo często, nawet bez wskazań medycznych, czyli u pacjentów z FEV1 >50  proc. wartości należnej, bez zaostrzeń — otrzymuje je ok. 50 proc. chorych na POChP w grupach A i B. Na podstawie niewielu istniejących danych sądzę, że podobnie jest w Polsce. Wynika to m.in. z ich dostępności — leki te są refundowane na ryczałt („R”) i bardzo tanie. Innym powodem ich częstego stosowania może być ich „wszechstronność” — lekarz mający problem ze zróżnicowaniem astmy i POChP, nie popełni wielkiego błędu, jeśli zaleci wziewny glikokortykosteroid + LABA. Zawsze trafi, ponieważ, jak wiadomo, w astmie oskrzelowej głównymi lekami są wziewne glikokortykosteroidy, w POChP zaś — rozszerzające oskrzela leki bronchodilatacyjne.

Stosowanie preparatów łączonych w POChP nie jest czymś nowym. W terapii wykorzystuje się leki rozszerzające oskrzela — agonistów receptorów β2-adrenergicznych z dwóch grup: krótko i długo działające LABA oraz leki antycholinolityczne (inhibitory receptorów muskarynowych), działające krótko i szybko, a także długo działające LAMA. W badaniu FLAME porównano dwa takie leki łączone — starej i nowej generacji. Czego dotyczyło to badanie?

Porównano w nim preparat złożony z dwóch leków bronchodilatacyjnych długo działających o dwóch mechanizmach działania: LAMA i LABA. Substancjami czynnymi są w nim indakaterol (agonista receptorów β2-adrenergicznych o ultradługim działaniu) oraz bromek glikopironium (antycholinergiczny inhibitor receptorów muskarynowych). Pytanie badawcze było następujące: czy w stosunku do rozpowszechnionego dotąd leczenia w Polsce i na świecie, czyli preparatu łączącego salmeterol z flutykazonem (LABA starszego typu + wziewny glikokortykosteroid) nowy preparat będzie miał przewagę, a przynajmniej nie będzie gorszy od starszego ze względu na założony punkt końcowy — ryzyko zaostrzeń. 

Jakie były przesłanki do zaplanowania badania FLAME?

Od około 15 lat bada się znaczenie wziewnych glikokortykosteroidów w POChP, najpierw stosowanych pojedynczo, a potem dołączonych do LABA. Zawsze okazywały się skuteczne w zmniejszeniu częstości zaostrzeń tej choroby. Dlatego podaje się je przede wszystkim pacjentom z częstymi zaostrzeniami, czyli z pogorszeniem objawów klinicznych z powodu czynników infekcyjnych, prowadzącym do zmiany terapii (wprowadzenia antybiotyków i ogólnie działających steroidów). Skuteczność zastosowania u tych pacjentów wziewnych glikokortykosteroidów w połączeniu z LABA potwierdziło wiele analiz. Natomiast w przypadku połączenia LABA z LAMA wcześniejsze badania pokazywały, że daje ono silniejszy efekt bronchodilatacyjny także w zakresie redukcji objawów, czyli zmniejszenia duszności, poprawy jakości życia. Dotąd wydawało się, że prewencja zaostrzeń u pacjentów, którzy mają je często, to domena kombinacji starego typu — wziewny glikokortykosteroid + LABA. Stąd powstało pytanie: czy u pacjentów z częstymi zaostrzeniami POChP nowa kombinacja LABA+LAMA, czyli dwóch leków bronchodilatacyjnych, nie będzie gorsza. 

W badaniu FLAME większość pacjentów należała do grupy D: z częstymi zaostrzeniami, z dużą obturacją, z dużą liczbą objawów. Niewielką grupę stanowili pacjenci z grupy B (jedno zaostrzenie w roku, FEV1

Czy badanie FLAME było metodologicznie tak zaprojektowane, że wyniki porównania dwóch preparatów złożonych (Seretide i Ultibro) można uogólnić?

W tym badaniu klinicznym autorzy zaprojektowali jako pierwszorzędowy punkt końcowy redukcję wszystkich zaostrzeń (w tym także łagodnych, w przypadku których pacjent sam sobie zmienia leczenie, np. intensyfikuje je lekami bronchodilatacyjnymi krótko działającymi). Tu, jak już mówiłem, redukcja wyniosła 11 proc. W zakresie prewencji zaostrzeń umiarkowanych i ciężkich (zmienna drugorzędowa) redukcja wyniosła 17 proc. Nie były to różnice w stosunku do placebo, tylko w zestawieniu z terapią o skuteczności już udowodnionej wobec placebo! W badaniu FLAME porównywano skuteczność leczenia dwóch preparatów w odniesieniu do tej samej populacji. W takim sensie uzyskane w nim dane są uniwersalne. 

Jaki mechanizm ma wpływ na skuteczność działania nowego preparatu?

Badanie FLAME oceniało efekt kliniczny redukcji zaostrzeń. Na temat mechanizmów tego działania można tylko spekulować. Moim zdaniem, główny efekt leków bronchodilatacyjnych wynika z rozszerzania przez nie oskrzeli. 20 lat temu uważano, że w terapii POChP nic się nie da zrobić. Obecnie okazuje się w badaniach, że lek łączony (jak indakaterol + glikopironium) potrafi, w stosunku do placebo, rozszerzyć oskrzela (szczytowe FEV1) o 300 ml. To bardzo dużo. W POChP leki typu indakaterol + glikopironium tak skutecznie rozszerzają oskrzela, że niektórzy, przez analogię do kardiologii, nazywają to stentowaniem dróg oddechowych. Dzięki mechanicznemu rozszerzeniu oskrzeli, u pacjenta znacznie rzadziej dochodzi do krytycznej obturacji powodującej zaostrzenia, także ciężkie. 

Czy są tutaj dodatkowo efekty komórkowe? Nawet jeśli w różnych mniejszych badaniach (szczególnie analizujących efekty leków antycholinergicznych długo działających wziewnych, LAMA) stwierdzono efekty komórkowe, np. przeciwzapalne, to wiarygodność tych badań jest niska.

Mechanizm, o jaki pani pyta, to przede wszystkim stabilne rozszerzenie oskrzeli. W badaniu INSPIRE sprzed kilku lat, w którym porównano skojarzone stosowanie salmeterolu i flutykazonu z samym tiotropium u chorych na ciężką lub bardzo ciężką POChP, wykazano, że przewlekłe stosowanie preparatu łączonego zapobiegało zaostrzeniom w podobnym stopniu co przy użyciu samego tiotropium. Natomiast w podanalizie tego badania stwierdzono, że salmeterol z flutykazonem głównie redukują zaostrzenia o charakterze zapalnym, podczas gdy tiotropium równomiernie redukuje zaostrzenia zarówno o mechanizmie zapalnym, jak i infekcyjnym. Wydaje się, że mechanizm działania indakaterolu i glikopironium jest podobny i polega na równomiernej redukcji ryzyka zaostrzeń infekcyjnych i zapalnych. 

W badaniu FLAME terapia LABA+LAMA okazała się lepsza w obszarze, w którym były dotąd najsilniejsze wskazania do zastosowania LABA + wziewny glikokortykosteroid — zmniejszyła odsetek hospitalizacji oraz zaostrzeń wymagających podania antybiotyków. Nowe połączenie leków mocniej rozszerza oskrzela i zmniejsza duszność, pacjent odczuwa poprawę samopoczucia, ma lepszą jakość życia. Czy udowodniono też bezpieczeństwo terapii?

Od lat wiemy, np. z badań TORCH i INSPIRE, że stosowanie wziewnych glikokortykosteroidów w POChP wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zapaleń płuc. W badaniu FLAME wykazano, że przy schemacie leczenia indakaterol+glikopyronium odsetek zapaleń płuc jest znamiennie niższy niż podczas leczenia salmetreolem z flutykazonem. Nie wykazano innych różnic w zakresie bezpieczeństwa terapii, zatem można jednoznacznie stwierdzić, że terapia LABA+LAMA jest nie tylko bardziej efektywna, ale i bezpieczniejsza.

Preparat Ultibro jest dostępny na rynku, ale nierefundowany…

Truizmem jest już mówienie, że w stosunku do krajów Europy Zachodniej wiele nowych leków, z przyczyn ekonomicznych, dociera do klinik w Polsce później. W pulmonologii dotyczy to wielu leków, w tym np. dwóch nowych leków w terapii idiopatycznego włóknienia płuc. Co ciekawe, są u nas refundowane pojedynczo glikopironium (na 30 proc.) i indakaterol (w dawkach 150 i 300 μg). W preparacie złożonym dawka glikopironium jest podobna jak w pojedynczym, natomiast dawka indakaterolu niższa (110 μg), a ponieważ dwie jego składowe są refundowane, to większość pacjentów, ze względów ekonomicznych, będzie prawdopodobnie leczona preparatami pojedynczymi. Taki sposób pogarsza compliance, a w konsekwencji skuteczność terapii. 

Czy najnowsze doniesienia naukowe wpłyną na wytyczne postępowania w POChP?

Duża aktualizacja wytycznych GOLD jest planowana na przyszły rok, natomiast w 2016 będą wydane, mam nadzieję, wytyczne Polskiego Towarzystwa Chorób Płuc. Wezmą one pod uwagę wszystkie najnowsze doniesienia i zmiany w leczeniu POChP dokonujące się w praktyce klinicznej. Terapia LABA + wziewny glikokortykosteroid ma swoje umocowanie w wytycznych, w praktyce w Polsce i na świecie. Ta grupa leków jest szeroko stosowana, m.in. z przyczyn ekonomicznych. Coraz więcej danych wskazuje jednak, że połączenie LAMA+LABA będzie standardem leczenia chorych na POChP w najbliższych latach. Tak więc przy opracowywaniu wytycznych PTChP będzie przyjęta taka strategia, że zgodnie z przesłankami merytorycznymi podstawą leczenia większości chorych z POChP będą leki bronchodilatacyjne w kombinacji LABA+LAMA. Wskazania do dołączenia wziewnych glikokortykosteroidów do terapii LABA+LAMA będą u chorych na POChP z cechami astmy oskrzelowej (tzw. zespół nakładania) oraz u pacjentów z częstymi zaostrzeniami, pomimo leczenia LABA+LAMA. Taki uproszczony schemat nowoczesnego leczenia POChP jest zgodny z intuicją i z danymi EBM. 

 

O kim mowa

Dr hab. n. med. Adam Barczyk jest kierownikiem Katedry i Kliniki pneumonologii Uniwersyteckiego Centrum Klinicznego  im.prof. K. Gibińskego Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach.