W Polsce wciąż jest zbyt mało programów profilaktycznych, które polegałyby na uświadamianiu społeczeństwu szkodliwości nałogu palenia papierosów. Jeśli chcemy zmniejszyć umieralność z powodu raka płuca, musimy zredukować odsetek osób palących, a najlepszą metodą na to jest profilaktyka pierwotna.

Drugim problemem w naszym kraju jest dostęp do badań profilaktycznych. W Polsce działa wiele programów profilaktycznych, którymi objęte są osoby zagrożone zachorowaniem na raka piersi, prostaty, jelita grubego. Wciąż jednak brakuje szerokiego programu profilaktycznego dla osób zagrożonym zachorowaniem na raka płuca, który jest obecnie największym wyzwaniem dla onkologii.

Na wykrycie raka płuca we wczesnym stadium zaawansowania u osób teoretycznie zdrowych pozwala niskodawkowa tomografia komputerowa, która jest badaniem bardzo bezpiecznym, niestety, dość kosztownym. Od kilku lat trwają próby utworzenia programu badań przesiewowych w kierunku raka płuca. Program uruchomiony w zeszłym roku obejmował określoną populację w wybranych regionach kraju. Rozwój pandemii koronawirusa sprawił jednak, że uwaga decydentów została skierowana na inne problemy zdrowotne, a wiele programów profilaktycznych zostało zahamowanych. Trzeba jednak pamiętać, że choć koronawirus jest dla nas nadal groźny, to każdego dnia umiera w Polsce na raka ponad 300 osób.

Trzecim istotnym problemem, utrudniającym skuteczne leczenie chorych na raka płuca w Polsce, jest opóźnienie diagnostyki już rozwiniętego nowotworu — gdy ustalono już rozpoznanie bądź gdy diagnozy jeszcze nie ma, ale istnieje podejrzenie choroby nowotworowej.

Z czego wynikają opóźnienia?

Pierwszym etapem wczesnego rozpoznawania nowotworu jest czujność onkologiczna lekarza podstawowej opieki zdrowotnej. Tej czujności często brakuje. Następne opóźnienia wynikają z problemów z dostępem do lekarza specjalisty, który zleca diagnostykę raka płuca. Pacjenci czekają w kolejkach na wizytę u onkologa, następnie do wykonania bronchoskopii, tomografii komputerowej, rezonansu magnetycznego, zabiegu torakochirurgicznego. Wszystkie te czynniki powodują bardzo duże opóźnienia w diagnostyce. Jest możliwe, że chory, który miałby szansę na wyleczenie we wczesnym stadium rozwoju raka, z powodu długiego czekania na pełną diagnostykę przechodzi w stadium zaawansowane i może otrzymać tylko mało skuteczne leczenie systemowe. W Polsce najczęściej jest to nadal chemioterapia.

Rak płuca w świadomości Polaków to wciąż ciężka, śmiertelna choroba, która w kilka miesięcy po postawieniu diagnozy odbiera życie choremu. Wielu pacjentów w momencie pojawienia się pierwszych objawów choroby, z powodu strachu przed nowotworem, odsuwa wizytę u lekarza, niekiedy nawet o kilka miesięcy, co również powoduje znaczące opóźnienia w rozpoczęciu jakiejkolwiek diagnostyki.

W Polsce od kilku lat chorzy na niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP) mogą otrzymywać immunoterapię w ramach programu lekowego. To skuteczna metoda leczenia osób, u których potwierdzono obecność ekspresji PD-L1 na komórkach nowotworowych. Dlaczego odsetek chorych poddawanych immunoterapii jest u nas tak niski?

Zapisy programów lekowych, w ramach których Narodowy Fundusz Zdrowia finansuje leczenie przeciwnowotworowe, powodują, że immunoterapii w I linii mogą być poddani tylko i wyłącznie chorzy na zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca. Dodatkowo osoby te muszą spełnić szereg kryteriów, które kwalifikują ich do tej terapii. Należy pamiętać, że zaawansowany rak płuca to rak z przerzutami, najczęściej w IV, ostatnim stadium zaawansowania nowotworu. Chory, aby otrzymać leczenie, musi pozostawać w bardzo dobrej lub przynajmniej dobrej sprawności. Nie może mieć także dysfunkcji wielu narządów i układów, a co najważniejsze — nie może cierpieć na poważne choroby autoimmunologiczne. Podanie immunoterapii powoduje aktywację układu immunologicznego i jednym z najczęstszych powikłań w trakcie leczenia jest powstanie chorób z autoagresji. Jeśli pacjent już wcześniej cierpiał na chorobę autoimmunologiczną, może ona ulec zaostrzeniu i zagrozić jego życiu.

Te obiektywne trudności w rozpoczęciu immunoterapii są jednak niczym w porównaniu z trudnościami organizacyjnymi w diagnostyce raka płuca. Właśnie z tego powodu wielu chorych nie ma wykonywanej diagnostyki ekspresji PD-L1 lub jest ona wykonywana zbyt późno, gdy stan sprawności i dysfunkcja ważnych dla życia narządów nie pozwalają na zastosowanie leczenia systemowego. Ocenia się, że w Polsce tylko połowa (a według innych źródeł nawet tylko 1/3) chorych, kwalifikujących się do immunoterapii, otrzymuje ją w I linii.

Kolejnym problemem jest brak refundacji chemioimmunoterapii w I linii u chorych na zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca niezależnie od ekspresji PD-L1 na komórkach nowotworowych. Aby móc leczyć chorego w I linii pembrolizumabem (przeciwciałem anty-PD-1) w monoterapii, na 50 proc. komórek nowotworowych musi być stwierdzona ekspresja markera, jakim jest PD-L1. Jeśli takiej ekspresji nie ma, chorzy mogliby liczyć na zastosowanie skojarzonego leczenia z udziałem chemioterapii i pembrolizumabu. Jest to metoda o skuteczności co najmniej porównywalnej z immunoterapią pembrolizumabem, który jest stosowany u chorych z ekspresją PD-L1 na ponad 50 proc. komórek nowotworowych. Jednak brak refundacji przekreśla szansę naszych chorych na takie leczenie, które powszechnie jest stosowane w wielu krajach Unii Europejskiej.

Jakie korzyści z takiego leczenia odnoszą chorzy?

Podczas tegorocznego kongresu ASCO przedstawiono końcową analizę badania klinicznego KEYNOTE-189, dotyczącego immunoterapii niepłaskonabłonkowego niedrobnokomórkowego raka płuca. W badaniu tym oceniano skuteczność pembrolizumabu w połączeniu z chemioterapią w porównaniu z samą chemioterapią w leczeniu I linii u chorych na NDRP z przerzutami i bez mutacji w genie EGFR oraz bez rearanżacji genu ALK. Mediana okresu obserwacji w tym badaniu wynosiła 31 miesięcy.

Okazało się, że u chorych na przerzutowego NDRP pembrolizumab w połączeniu z chemioterapią zmniejszał ryzyko zgonu o 44 proc. w porównaniu z zastosowaniem samej chemioterapii. Mediana czasu przeżycia całkowitego wynosiła 22 miesiące w grupie chorych otrzymujących terapię skojarzoną i tylko 10,6 miesiąca u przyjmujących chemioterapię. Ogólna odpowiedź na leczenie wynosiła 48,3 proc. w grupie chorych poddanych immunoterapii w połączeniu z chemioterapią oraz 19,9 proc. wśród chorych otrzymujących samą chemioterapię. Na podstawie wyników badania KEYNOTE-189 możemy stwierdzić, że korzyść, jaką odnosi pacjent z zastosowania terapii skojarzonej, jest ogromna.

Skuteczność chemioimmunoterapii bazuje na tym, że chemioterapia zwiększa tzw. immunogenność guza nowotworowego, który staje się bardziej rozpoznawalny dla układu immunologicznego. Dzięki temu, że komórki nowotworowe się rozpadają, uwalniają się antygeny nowotworowe, pojawiają się cząsteczki, dzięki którym układ immunologiczny jest w stanie taką komórkę rakową rozpoznać, a następnie zniszczyć. Dodanie pembrolizumabu do chemioterapii jeszcze bardziej mobilizuje układ immunologiczny do niszczenia komórek nowotworowych.

Obie te metody działają w sposób synergistyczny, co daje możliwość uzyskania odpowiedzi na terapię nawet u 50 proc. chorych. W przypadku samej chemioterapii odpowiedź na leczenie obserwuje się u trzydziestu kilku procent chorych i, co ważne, jest ona bardzo krótkotrwała. Po zastosowaniu chemioimmunoterapii remisja u niektórych chorych trwa nawet kilka lat. Chemioimmunoterapia jest metodą przynoszącą bardzo dobre efekty, obarczona jest jednak także wysoką toksycznością.

Jak zatem powinno wyglądać, zgodne z najnowszymi wynikami badań, leczenie chorych na zaawansowanego raka płuca?

Leczenie chorych na zaawansowanego raka płuca powinno opierać się na podstawowej zasadzie: najlepszą i najmniej toksyczną terapię wdrażamy w I linii. Możliwości immunoterapii w I linii są dwojakie. W pierwszym przypadku u pacjentów, u których stwierdzamy ponad 50 proc. komórek nowotworowych z ekspresją PD-L1, możemy podać pembrolizumab w monoterapii, co jest dość skuteczne i stosunkowo bezpieczne. W drugim przypadku u pacjenta, który ma mniej niż 50 proc. komórek nowotworowych z ekspresją PD-L1 i spełnia przewidziane kryteria włączenia do leczenia mamy możliwość zastosowania chemioterapii z dodatkiem pembrolizumabu.

Decyzja, jaką podejmiemy, zależy od ekspresji markera PD-L1, którego oznaczanie jest standardowym postępowaniem diagnostycznym, oraz od dostępu do poszczególnych metod leczenia (brak refundacji chemioimmunoterapii). Trzeba także zaznaczyć, że nawet u chorych z ekspresją PD-L1 na ponad 50 proc. komórek nowotworowych możliwe jest zastosowanie chemioimmunoterapii. Kwalifikacja do takiego leczenia powinna być jednak niezwykle drobiazgowa i uzasadniona.

Czy można zatem stwierdzić, że odpowiedź na immunoterapię w przypadku raka płuca jest możliwa również u pacjentów bez potwierdzonej ekspresji PD-L1?

Tak. Odpowiedź na leczenie lekami immunokompetentnymi jest możliwa u osób pozbawionych ekspresji PD-L1. Obserwujemy ją obecnie u chorych leczonych immunoterapią II linii. To pacjenci, u których chemioterapia w I linii okazała się nieskuteczna i nastąpiła progresja po zastosowaniu leczenia cytostatycznego. W takiej sytuacji, zgodnie z zapisami programu lekowego, możemy podać choremu immunoterapię, niezależnie od ekspresji PD-L1. Korzyść z takiej terapii uzyskuje niecałe 20 proc. chorych.

W I linii leczenia, pomimo nieobecności ekspresji PD-L1, chorzy mogą odnieść znamienną korzyść z połączenia chemioterapii i immunoterapii. Niestety, w Polsce taka opcja terapeutyczna wciąż nie jest dostępna w ramach programu lekowego. Wrześniowy wykaz leków refundowanych nadal nie przyniósł tak oczekiwanych przez pacjentów i onkologów zmian w tym zakresie.