„W Polsce dzieci z rozpoznaniem ALL są leczone w 18 ośrodkach onkohematologicznych według międzynarodowego protokołu ALL AIEOP-BFM 2017, wywodzącego się z programu niemieckiej grupy BMF oraz włoskiej grupy AEIOP. Ośrodki onkohematologiczne działają w ramach Polskiej Pediatrycznej Grupy ds. Leczenia Białaczek i Chłoniaków” - wyjaśnia prof. dr hab. n. med. Katarzyna Derwich z Kliniki Onkologii, Hematologii i Transplantologii Pediatrycznej II Katedry Pediatrii Uniwersytetu Medycznego im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu.

"Dzięki kolejnym modyfikacjom tego programu szansę na pełne wyleczenie ma ponad 90 proc. dzieci z ALL standardowego ryzyka i ok. 60 proc. dzieci z ALL wysokiego ryzyka".

Ostra białaczka limfoblastyczna - podtypy ALL

„Klasyfikacja immunofenotypowa ALL opiera się na oznaczeniu markerów powierzchniowych i cytoplazmatycznych komórek blastycznych z użyciem przeciwciał monoklonalnych. Identyfikacja antygenów błonowych i cytoplazmatycznych komórek blastycznych charakterystycznych dla danego pacjenta jest jak „odcisk palca” - tłumaczy prof. Derwich.

Określenie fenotypu pozwala na wdrożenie leczenia i ocenę rokowania, ale też na precyzyjne monitorowanie remisji choroby oraz ocenę poziomu minimalnej choroby resztkowej (minimal residual disease, MRD). Remisja oceniana pod mikroskopem świetlnym (cytomorfologiczna, mielogram) umożliwia znalezienie jednej nieprawidłowej komórki wśród 100 (1 proc.; 0,01; 10-2) prawidłowych. Za pomocą immunofluorescencji z użyciem cytometrii przepływowej (FCM MRD) albo metod biologii molekularnej (PCR MRD) można zidentyfikować jedną nieprawidłową komórkę pośród 100 tys. prawidłowych. A im głębszy poziom remisji, tym większa szansa na całkowite wyleczenie choroby.

Zgodnie z klasyfikacją European Group for the Immunological Classification of Leukemias (EGIL), w BCP-ALL wyróżnia się trzy podtypy [ALL-proB, „common”-ALL (cALL), ALL-preB], zaś w T-ALL - pięć. Podtypy EGIL identyfikowane są za pomocą cytometrii przepływowej na podstawie ekspresji antygenów zewnątrz- i wewnątrzkomórkowych. Czynnikami prognostycznymi są też poznane zaburzenia genetyczne w ALL.

Ostra białaczka limfoblastyczna (ALL) - przyczyny i mechanizm rozwoju choroby

Nieprawidłowości genetyczne (i epigenetyczne) odpowiadające za transformację białaczkową prowadzą do zaburzenia procesów kluczowych dla rozwoju prawidłowych prekursorów limfocytów: wewnątrzkomórkowej transdukcji sygnałów, cyklu komórkowego, apoptozy i różnicowania. W efekcie dochodzi do zablokowania dojrzewania komórek i ich nadmiernej proliferacji. Blasty ALL migrują drogami krwiopochodną i limfatyczną z pierwotnego miejsca powstania i zasiedlają inne lokalizacje.

Rozrost komórek białaczkowych w szpiku upośledza jego funkcję hematopoetyczną i odpowiada za niedobór prawidłowych komórek krwi - z linii limfoidalnej i mieloidalnej, a w efekcie prowadzi do: upośledzenia odporności, niedokrwistości, zaburzeń hemostazy, dających niespecyficzne objawy ALL. Bardziej specyficzne wynikają̨ z zajęcia przez komórki białaczkowe węzłów chłonnych, śledziony i innych narządów. Podczas zajęcia ośrodkowego układu nerwowego pojawiają się objawy neurologiczne (zły czynnik rokowniczy).

Ostra białaczka limfoblastyczna (ALL) - diagnostyka przed zastosowaniem protokołu terapeutycznego

„Większość zidentyfikowanych zmian genetycznych (np. techniką sekwencjonowania nowej generacji) ma w ALL znaczenie prognostyczne i jest ujęta w protokołach terapeutycznych jako podstawa identyfikacji grup ryzyka i stratyfikacji leczenia” - zaznacza prof. Derwich.

Przy rozpoznaniu ALL identyfikowane są aberracje chromosomowe (głównie translokacje, delecje i aneuploidie) oraz liczne zmiany submikroskopowe: mutacje i zmiany liczby kopii genów pojedynczego genu, jego części bądź kilku genów. Prowadzą one do upośledzenia funkcji kluczowych elementów ścieżek odpowiedzialnych za dojrzewanie prekursorów limfocytów (zablokowanie procesu różnicowania) oraz do aktywacji onkogenów i zniesienia funkcji genów supresorowych, co zaburza apoptozę, cykl komórkowy i w efekcie powoduje nadmierną proliferację.

„Wśród aberracji genetycznych obserwowanych w ALL są zmiany występujące powszechnie w wielu innych nowotworach , np. inaktywujące mutacje i delecje genu TP53 i genu PTEN, aktywujące mutacje genów ścieżki JAK-STAT, jak i zmiany specyficzne dla ALL, głównie dotyczące czynników transkrypcyjnych, istotnych dla prawidłowego różnicowania prekursorów linii B i T. Do najczęstszych zmian genetycznych w BCP-ALL należą: hiperdiploidia (ok. 20 proc. pacjentów) oraz translokacje chromosomowe t(12;21)/ETV6-RUNX1 (ok. 20 proc.), t(1;19)/TCF3-PBX (ok. 5 proc.), t(9;22)/BCR-ABL1 (<5 proc.) oraz reorganizacje genu MLL w locus 11q23 z różnymi genami partnerskimi (ok. 5 proc.). Wśród zmian submikroskopowych są m.in. inaktywujące mutacje i delecje dotyczące genu IKZF1 kodującego czynnik transkrypcyjny IKAROS (ok. 15 proc. pacjentów). Zmiany te są typowe dla podtypu ALL wysokiego ryzyka, z obecnością BCR-ABL1, oraz dla pacjentów z tzw. grupy BCR-ABL1-like (niekorzystne rokowanie). Podtyp T-ALL, z uwagi na niższą częstość występowania niż BCP-ALL i większą heterogenność, jest słabiej poznany” - precyzuje hematolog.

W jej opinii, dzięki badaniom i obserwacjom prowadzonym przez wiele ośrodków akademickich dokonał się wielki postęp w zakresie diagnostyki. „Przede wszystkim w ocenie poziomu MRD, jak również odpowiedzi na leczenie - wrażliwość komórek białaczkowych na zastosowaną polichemioterapię” - dodaje specjalistka.

Wczesna odpowiedź, szybka eradykacja blastów białaczki dobrze rokują. Pacjent z negatywną MRD w przewidzianych protokołem dwóch punktach czasowych ma 80-90 proc. szans na wyleczenie. Ten z wysokim poziomem MRD, dodatkowo z niekorzystnym genem fuzyjnym, translokacją t(9;22) (ALL Ph+) czy rearanżacją genów (np. w obrębie chromosomu 11 rearanżacje MML) ma wysokie ryzyko wznowy (40-50 proc.). Nowoczesne metody diagnostyczne pozwalają na identyfikację tych dwóch grup chorych z ALL, a co za tym idzie - na kontynuację strategii leczenia, zmniejszenie jej intensywności lub też jej optymalizację u pacjenta wysokiego ryzyka nawrotu.

Ostra białaczka limfoblastyczna (ALL) - leczenie celowane

Różne są ramiona intensyfikacji leczenia w ALL przewidziane protokołem. Protokoły konsolidujące są bardziej złożone, cytostatyki podawane są w znacznie wyższych dawkach niż standardowe, co powoduje działania uboczne. Dopóki nie pojawiły się leki nowej generacji, np. immunoterapia, która pozwala zastosować leczenie celowane na komórkę białaczkową, a oszczędza komórki zdrowe - innej możliwości nie było.

Najstarszym przykładem leczenia celowanego w ALL Ph+ jest inhibitor kinazy tyrozynowej imatynib, dołączany do konwencjonalnej chemioterapii. Zrewolucjonizował on terapię i zmienił najgorsze rokowanie pacjentów Philadelphia-dodatnich na najlepsze (80 proc. wyleczalności) oraz dał szansę na odstąpienie od procedury przeszczepienia szpiku.

Przykładem immunoterapii jest też blinatumomab, przeciwciało bispecyficzne, które składa się z dwóch pojedynczych łańcuchów przeciwciał sprzężonych ze sobą i tworzących synapsę cytolityczną między limfocytem T (z antygenem CD3) a komórką blastyczną (z antygenem CD19). Lek w jednym przeciwciele ma receptory dla obu tych antygenów. Każdy pacjent z ALL Ph(-) z linii prekursorów limfocytów B z obecnością antygenu CD19 jest potencjalnym kandydatem do tej terapii. Po wprowadzeniu leku ramiona się sprzęgają, tworząc synapsę, dochodzi do aktywacji limfocytu (efekt cytotoksyczny) i niszczenia komórek białaczkowych.

Lek ten jest w Polsce refundowany od 2019 r., w określonych wskazaniach, jedynie u dorosłych. U dzieci od 1. roku życia jest zatwierdzony w monoterapii, ale w przypadku ALL z komórek prekursorowych linii B bez chromosomu Philadelphia, z ekspresją antygenu CD19 oporną na leczenie po zastosowaniu co najmniej dwóch schematów terapii lub nawrotową po wcześniejszym przeszczepieniu allogenicznym komórek macierzystych. Uważa się, że mógłby on stanowić pomost od uzyskania remisji (leczenie choroby resztkowej, tj. znegatywizowania MRD) do stworzenia idealnej sytuacji do przeszczepienia.

„Także rytuksymab stymuluje naturalne mechanizmy obronne u dzieci. Stosowany jest w leczeniu chłoniaków B-komórkowych nieziarniczych, pod warunkiem obecności antygenu CD20, przeciwko któremu to przeciwciało monoklonalne jest skierowane” - tłumaczy prof. Derwich.

Jest też inotuzumab ozogamycyny, stosowany u dorosłych chorych z nawrotową lub oporną ALL. To rodzaj humanizowanego przeciwciała IgG4, skierowanego przeciwko antygenowi CD22 sprzężonemu z kalicheamycyną, która ma zdolność rozcinania podwójnej nici DNA i doprowadza do apoptozy komórki białaczkowej.
Na pograniczu terapii genowej, komórkowej i immunoterapii jest przełomowa technologia CAR-T. W Polsce po raz pierwszy zastosowano ją u dorosłych w 2019 r. w Klinice Hematologii i Transplantologii Szpiku Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu. Na stosowanie jej u dzieci jako pierwszy uzyskał akredytację „Przylądek Nadziei” - Klinika Transplantacji Szpiku, Onkologii i Hematologii Dziecięcej we Wrocławiu.

Konsorcjum CALL-POL poprowadzi badania nad optymalizacją terapii ALL u dzieci

Dzięki finansowaniu Agencji Badań Medycznych, Uniwersytet Medyczny w Łodzi rozpoczął projekt badawczy CALL-POL (kieruje nim prof. dr hab. n. med. Wojciech Młynarski), mający objąć wszystkie dzieci w Polsce z nowo rozpoznaną ALL. Identyfikacja opcji leczniczych odbędzie się przy użyciu wyżej wymienionych ultranowoczesnych narzędzi diagnostyki molekularnej, a finansowanie pozwoli na zastosowanie nowoczesnych leków ukierunkowanych molekularnie, indywidualnie dopasowanych do pacjenta.

Grupę badaną będzie stanowić ok. 550-600 dzieci z rozpoznaną ALL ze wszystkich ośrodków onkologii dziecięcej w Polsce (średni czas obserwacji ok. 46 miesięcy). Modyfikacje terapii będą oparte na ocenie odpowiedzi na zastosowane leczenie dokonanej za pomocą badania MRD (identyfikacji nawet pojedynczych komórek białaczki w szpiku kostnym).

Konsorcjum CALL-POL (w połączeniu z międzynarodową siecią badań klinicznych w zakresie białaczek i chłoniaków u dzieci AIEOP-BFM), w skład którego wejdą uniwersytety medyczne w Łodzi, Katowicach i Lublinie oraz Instytut Innowacyjnych Technologii w Katowicach, poprowadzi ogólnokrajowe kontrolowane badania kliniczne, obejmujące leczenie dzieci z białaczką w Polsce. Partnerami klinicznymi konsorcjum będzie 16 krajowych ośrodków onkologii pediatrycznej. „Nowoczesne metody diagnostyczne i terapie ukierunkowane molekularnie, analizowane w perspektywie długiej obserwacji, dają szansę na stworzenie najnowocześniejszej metody leczenia białaczek na świecie i zwiększenie wyleczalności ALL u dzieci do ok. 95 proc.” - antycypuje prof. Derwich.