Rozmowy o onkologii: w roli głównej trastuzumab derukstekan

Swoje spojrzenie na potrzeby dotyczące dostępu do innowacyjnych leków w raku piersi przedstawił nam onkolog kliniczny, prof. Tomasz Kubiatowski z Katedry Onkologii na Uniwersytecie Warmińsko-Mazurskim w Olsztynie oraz Oddziału Chemioterapii w Szpitalu Grochowskim w Warszawie.

Na przełomie lutego i marca ogłoszona została, jak co roku, lista TOP 10 onko. Już drugi rok z rzędu na liście tej znalazł się lek trastuzumab derukstekan, w tym roku na 1. miejscu. Skąd taka decyzja jurorów?

Taka decyzja podyktowana jest wartością kliniczną tego leku. Trastuzumab derukstekan jest koniugatem przeciwciała monoklonalnego klasy IgG1 wiążącym jedną z podjednostek domeny zewnątrzkomórkowej receptora HER2, skojarzonym z cytostatykiem będącym inhibitorem topoizomerazy I. Skuteczność tego przeciwciała oceniano pierwotnie w leczeniu zaawansowanego HER2-dodatniego raka piersi po niepowodzeniu wcześniejszych terapii.

Jednym z kluczowych badań było randomizowane badanie III fazy DESTINY-Breast03 oceniające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku u chorych na HER2-dodatniego nieoperacyjnego lub przerzutowego raka piersi, które otrzymały we wcześniejszym leczeniu choroby rozsianej trastuzumab i taksan, albo u których doszło do nawrotu choroby w trakcie leczenia adjuwantowego lub w ciągu 6 miesięcy od jego zakończenia. Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie wolne od progresji choroby, zaś przeżycie całkowite stanowiło punkt drugorzędowy w badaniu. Niezwykle ważne było zastosowanie jako komparatora trastuzumabu emtanzyny, tj. przeciwciała anty-HER2 skoniugowanego z innym rodzajem cytostatyku.

Co ciekawe, wprowadzenie kilka lat wcześniej trastuzumabu emtanzyny do terapii raka piersi stanowiło istotny przełom. Tak więc badanie to porównywało skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dwóch na swój sposób przełomowych terapii. Wyniki badania zaprezentowane na kongresach Europejskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ESMO) oraz Anerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ASCO) w 2021 r. wykazały w grupie chorych leczonych trastuzumabem derukstekanem istotne wydłużenie mediany czasu przeżycia bez progresji choroby oraz zwiększenie odsetka chorych pozostających bez progresji choroby w 12-miesięcznej obserwacji (75.8 proc. vs 34.1 proc. w ramieniu z trastuzumabem emtanzyną).

W badaniu tym wykazano również istotną statystycznie redukcję ryzyka zgonu z powodu choroby nowotworowej w grupie chorych otrzymujących lek badany. W 2022 r. na kongresie ASCO przedstawiono natomiast wyniki badania DESTINY-Breast 04 adresowanego do chorych z niską ekspresją receptora HER2 (tzw. HER2-low), tj. chorych, którzy ze względu na zbyt niską ekspresję receptora HER2 nie kwalifikują się, w oparciu o aktualnie obowiązujące wytyczne do leczenia przeciwciałami anty-HER2. W badaniu tym skuteczność trastuzumabu derukstekanu porównywano z efektem stosowania chemioterapii. Badaniem objęto chore na miejscowo zaawansowanego, nieresykcyjnego lub przerzutowego raka piersi, które otrzymały uprzednio 1-2 linie leczenia.

Badanie to wykazało istotną korzyść w zakresie przeżycia wolnego od progresji oraz przeżycia całkowitego, wynikającą z zastosowania terapii eksperymentalnej. Korzyść ta obserwowana była niezależnie od stwierdzanej ekspresji receptorów hormonalnych.Obecnie toczy się badanie (DESTINY-Breast06) mające odpowiedzieć na pytanie, czy chore z bardzo niską ekspresją receptora HER2 (tzw. HER2 ultra low) również odnoszą korzyść kliniczną ze stosowania trastuzumabu derukstekanu. Niezwykle ważne są także wcześniejsze obserwacje sugerujące aktywność leku u chorych z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego. Tak więc skuteczność tej terapii jest bardzo wysoka.

Jaka jest skuteczność tego leku w innych nowotworach?

Skuteczność terapii opartej na trastuzumabie derukstekanie w leczeniu raka piersi już przedstawiłem. Pamiętajmy jednak, że lek ten cechuje się aktywnością terapeutyczną także w przypadku innych nowotworów, np. raka żołądka, co wykazane zostało m.in. w badaniu II fazy DESTINY-Gastric02.

Do badania włączano pacjentów z HER2-dodatnim, miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym gruczolakorakiem żołądka lub połączenia żołądkowo-przełykowego, u których doszło do progresji choroby w wyniku stosowania terapii opartej na trastuzumabie. Potwierdzony odsetek odpowiedzi obiektywnych wyniósł 40 proc., zaś mediana czasu trwania odpowiedzi oscylowała w granicach 8 miesięcy. Przyczynkiem dla przeprowadzenia tego badania były wyniki badania II fazy DESTINY-Gastric01 prowadzonego w Japonii i Korei Południowej, które wykazało, w porównaniu do chemioterapii, istotne zwiększenie odsetka odpowiedzi oraz wydłużenie median czasu przeżycia wolnego od progresji, przeżycia całkowitego, jak też czasu trwania odpowiedzi w wyniku zastosowanej terapii trastuzumabem derukstekanem.

Skuteczność terapeutyczną tego przeciwciała wykazano również u chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca, u których stwierdzono obecność mutacji aktywującej w genie kodującym białko receptorowe HER2. Wyniki przeprowadzonych badań stanowiły podstawę dla rejestracji przez FDA trastuzumabu derukstekanu w tym wskazaniu. Warto przy tym nadmienić, że lek ten jako pierwszy uzyskał rejestrację FDA w leczeniu tej grupy chorych. Wszystkie te wskazania sugerować mogą pewną uniwersalność terapii, jednakże nie w każdym przypadku nowotworu z towarzyszącą nadekspresją receptora HER2 zastosowanie nawet bardzo zaawansowanych metod leczenia opartych na zdobyczach biologii molekularnej prowadzi do uzyskania dobrego efektu terapeutycznego. Z punktu widzenia biologii komórki nowotworowej nie jest to takie proste.

Wskazanie, w którym stosowany jest trastuzumab derukstekan to rak piersi HER2+. Przez lata pojawiały się nowe leki dedykowane tej grupie pacjentek, które dawały im szansę na kolejne miesiące życia. Wydawać by się mogło, że trudno będzie opracować cząsteczkę, która w tym wskazaniu przyniesie tak spektakularne wyniki.

Postęp w rozwoju terapii przeciwnowotworowych jest ogromny i trudno sobie wyobrazić, aby nagle został zatrzymany. Poza tym dysponujemy coraz większą wiedzą z zakresu biologii molekularnej nowotworów, immunologii klinicznej, co pozwala nam coraz szerzej spojrzeć na chorobę nowotworową oraz dostrzegać możliwości, jakich nie widzieliśmy do tej pory. Ilość nowych terapii wprowadzanych co roku do badań klinicznych jest imponująca, terapie stosowane do tej pory znajdują zastosowanie w leczeniu innych nowotworów. To wszystko pozwala z ostrożnym optymizmem spojrzeć w przyszłość. Ten dynamiczny rozwój nowych terapii przynosi nadzieję dla pacjentów, jednakże stanowi też ogromne wyzwanie dla lekarza, co czyni specjalizację z dziedziny onkologii klinicznej szczególnie interesującą.

Często dziś w onkologii klinicyści otrzymują tak dobre narzędzia do pracy?

Coraz częściej, a mam nadzieję, że w przyszłości terapii o podobnej lub większej skuteczności będzie dużo więcej. Co roku, w trakcie dużych kongresów onkologicznych organizowanych przez ASCO lub ESMO prezentowane są efekty kliniczne stosowania w różnych nowotworach nowatorskich terapii, niezwykle obiecujących w badaniach fazy I lub II. Duża część analizowanych terapii celowanych, immunoterapii opartych na zaawansowanych koncepcjach znajdujących uzasadnienie w badaniach faz wczesnych nie wykazuje w badaniach klinicznych kolejnych faz oczekiwanej większej skuteczności w stosunku do standardu postępowania w terapii danego nowotworu. Jednakże ich mnogość oraz wielokierunkowość działania na poziomie molekularnym pozwala mieć nadzieję na kolejne przełomy w leczeniu choroby nowotworowej.

Trastuzumab derukstekan nie jest jedynym lekiem w kolejce do listy refundacyjnej.

Terapia trastuzumabem derukstekanem jest jedną z wielu terapii innowacyjnych oczekujących na objęcie refundacją. Terapii tych jest mnóstwo, co wynika z rozwoju biologii molekularnej pozwalającego na lepsze „wytypowanie” nowych celów molekularnych dla terapii. Wiele prób przełożenia wyników badań prowadzonych w modelach doświadczalnych na język codziennej praktyki lekarskiej kończy się niepowodzeniem, jednakże co roku pojawiają się w onkologii nowe terapie, nierzadko wprowadzające przełom w leczeniu nowotworów. Niezależnie od rozwoju biologii molekularnej obserwujemy również bardzo szybki postęp w dziedzinie immunologii klinicznej pozwalający na opracowanie nowych, skutecznych modulatorów odpowiedzi immunologicznej ustroju chorego w stosunku do komórek nowotworowych. W rozwoju tych dwóch dziedzin nauki leży klucz do istotnej poprawy wyników leczenia chorób nowotworowych. Namacalnym dowodem poprawności tej tezy jest lista leków stanowiących priorytet refundacyjny wg onkologów w Polsce.

W pierwszej dziesiątce, poza trastuzumabem derukstekanem znalazły się immunoterapie oparte na pembrolizumabie w takich nowotworach, jak: rak piersi, rak żołądka, cemiplimabie (rak podstawnokomórkowy skóry) czy enfortumab wedotin w leczeniu nowotworów urotelialnych. Bardzo interesująco przedstawia się również zestawienie leków z drugiej dziesiątki zestawienia. Znalazły się tam m.in. dostarlimab w leczeniu raka trzonu macicy, pralsetynib i amiwantamab w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca oraz tukatynib będący drobnocząsteczkowy inhibitorem stosowanym w leczeniu HER2-dodatniego raka piersi. Tak więc nowych terapii i wskazań dla ich stosowania jest wiele, jednakże podstawą jest ich refundacja.

W Polsce program leczenia raka piersi jest bogaty i dzięki zmianom, które miały miejsce w ciągu ostatnich kilkunastu miesięcy, chore mają bardzo dobry dostęp do terapii.

To prawda, ilość nowoczesnych terapii dostępnych dla chorych na raka piersi nieustannie się zwiększa. Obecnie, w ramach programu lekowego dysponujemy wysoce efektywnymi terapiami stosowanymi w leczeniu różnych podtypów molekularnych tego nowotworu. U chorych na zaawansowanego, hormonozależnego, HER2-ujemnego raka piersi stosowane mogą być np. drobnocząsteczkowe inhibitory blokujące funkcję kinaz cyklinozależnych cdk4/6 odgrywających kluczową rolę w regulacji progresji cyklu komórkowego, inhibitory kinazy 3-fosfatydyloinozytolowej, których skuteczność potwierdzona została u chorych z mutacją PIK3CA. Stwierdzenie nadekspresji receptora HER2 stanowi zaś podstawę dla zastosowania w terapii przeciwciał blokujących domenę zewnątrzkomórkową tego receptora, takich jak: trastuzumab, pertuzumab czy też trastuzumab emtanzyna, będący koniugatem przeciwciała monoklonalnego z cytostatykiem, co umożliwia „celowane” wprowadzenie cytostatyku do wybranych komórek. Ponadto w leczeniu tej grupy chorych dostępne są również drobnocząsteczkowe inhibitory blokujące aktywność domeny wewnątrzkomórkowej receptora HER2. Przykładem może być lapatynib podawany w skojarzeniu z kapecytabiną. W grupie chorych na potrójnie ujemnego raka piersi dostępny jest obecnie sacytuzumab gowitekan będący przeciwciałem monoklonalnym sprzężonym z cytostatykim rozpoznającym domenę zewnątrzkomórkową receptora TROP2.

Jest to niezwykle interesujące przeciwciało umożliwiające nie tylko celowane wprowadzenie cytostatyku do komórek wykazujących na swej powierzchni ekspresję receptora TROP2, ale ze względu na możliwość uwalniania cytostatyku w mikrośrodowisku guza – wprowadzanie leku do komórek nowotworowych nieposiadających ekspresji receptora, a leżących w bezpośrednim sąsiedztwie.

Kolejną opcją terapeutyczną, jak znalazła miejsce w obecnym programie lekowym są inhibitory białek PARP, znajdujące zastosowanie w leczeniu chorych na raka piersi z mutacją w genach BRCA. Przytoczone powyżej terapie stosowane są w leczeniu paliatywnym lub radykalnym i paliatywnym w zależności od wskazań. Ilość terapii objętych obecnie programem lekowym jest nieporównywalnie większa od tej sprzed kilku lat, jednakże wciąż oczekujemy na objęcie refundacją trastuzumabu derukstekanu czy immunoterapii, która potwierdziła swoją skuteczność w leczeniu okołooperacyjnym.

Jesteśmy w Polsce w okresie dużych zmian w onkologii, mam przede wszystkim na myśli zmiany dotyczące systemu opieki nad chorymi: KSO, Breast Cancer Units, NSO. Jak, pana zdaniem, należałoby ułożyć ścieżkę chorych na raka piersi, aby w pełni wykorzystywać możliwości leczenia, jakimi dysponują klinicyści?

Jest to bardzo rozległe zagadnienie mogące stanowić kanwę dla odrębnej rozmowy. Mam nadzieję, że planowane zmiany, w tym tworzenie specjalistycznych zespołów wielodyscyplinarnych zajmujących się leczeniem poszczególnych nowotworów, np. raka piersi, przyczyni się do istotnej poprawy efektów leczenia. Ale aby to osiągnąć, konieczne jest społeczne przekonanie, że rak wykryty wcześnie jest uleczalny, co podkreśla ogromną rolę codziennych działań prozdrowotnych.

Na koniec zapytam o profilaktykę i reagowanie na pierwsze niepokojące zmiany, które mogą sugerować, że dzieje się coś niepokojącego. Czy zgodzi się pan, że realizacja profilaktyki i czujność onkologiczna to wspólna odpowiedzialność pacjentów i lekarzy, w zasadzie wszystkich specjalności?

Profilaktyka jest podstawą wczesnego wykrycia choroby nowotworowej, dającego szansę na całkowite wyleczenie. Nie należy więc lekceważyć niepokojących objawów i w każdym przypadku ich wystąpienia trzeba niezwłocznie udać się do lekarza. Po stronie lekarza będzie przeprowadzenie właściwego postępowania diagnostycznego, niejednokrotnie innego w przypadku różnych objawów, mającego na celu potwierdzenie lub wykluczenie choroby nowotworowej. Pamiętajmy jednak, że aby profilaktyka była skuteczna, odniosła zamierzony efekt, musi znajdować szerokie zainteresowanie w społeczeństwie.

Stworzenie nawet najdoskonalszych programów wczesnego wykrywania nowotworów nie wpłynie istotnie na poprawę efektów klinicznych leczenia, jeżeli nie znajdą one akceptacji społecznej, której wyrazem będzie wysoka zgłaszalność osób na badania oferowane w ramach poszczególnych programów profilaktycznych, np. badania mammograficzne czy kolonoskopowe. Aby osiągnąć zamierzony efekt, konieczne jest również prowadzanie kampanii medialnych informujących o dostępności poszczególnych programów wczesnego wykrywania chorób nowotworowych oraz promujących zdrowy, aktywny tryb życia. Podsumowując, wybór należy do każdego z nas.