Ryzyko sercowo-naczyniowe u pacjentów onkologicznych może zmieniać się dynamicznie

13 kwietnia odbył się webinar pt. „Dynamika stratyfikacji ryzyka sercowo-naczyniowego u pacjentów z chorobą nowotworową” (ang. The Dynamics of Cardio-Vascular Risk Stratification in Patients with Cancer). To pierwsze seminarium zorganizowane przez Międzynarodowe Towarzystwo Kardioonkologiczne (International Cardio-Oncology Society, ICOS) we współpracy z Międzynarodowym Towarzystwem Leczenia Wspomagającego w Onkologii (Multinational Association for Supportive Care in Cancer, MASCC); planowane są kolejne.

Podczas wykładu inaugurującego webinarium dr Stephen T. Sonis — światowej sławy ekspert w dziedzinie uszkodzeń tkanek związanych z terapią onkologiczną — podzielił się swoimi przemyśleniami dotyczącymi przewidywania toksyczności leczenia przeciwnowotworowego. Dr Sonis zwrócił uwagę, że toksyczności związane ze schematem leczenia (ang. regimen-related toxicities, RRT) są powszechne, nie występują wyłącznie w onkologii, i jest ich cała grupa.

Medycyna personalizowana, czyli właściwy lek we właściwym czasie

Jeszcze do niedawna w medycynie wyznawano zasadę one size fits all (ang.), czyli jeden lek dla wszystkich chorych na daną chorobę. Nie brano pod uwagę indywidualnej zmienności w odniesieniu do reakcji na dany lek i podatności na toksyczność. Obecnie celem jest wyodrębnienie grupy pacjentów, u których istnieje ryzyko zwiększonej toksyczności terapii, a następnie wybór takiej metody leczenia, by była najskuteczniejsza, najmniej toksyczna dla danego chorego i jednocześnie najbardziej opłacalna.

– Chodzi o to, aby podać właściwy lek, we właściwej dawce, we właściwym czasie, właściwemu pacjentowi — podkreślił dr Sonis.

Pojawia się jednak pytanie, w jaki sposób ustalić najskuteczniejszą i najmniej toksyczną dla danego pacjenta metodę leczenia. W ocenie eksperta, oceniając możliwość toksyczności, należy wziąć pod uwagę:

• intensywność leczenia,
• zmienne związane z pacjentem,
• charakterystykę guza.

Intensywność leczenia a niebezpieczeństwo toksyczności

Mówiąc o zależności między intensywnością leczenia a jego toksycznością, dr Sonis przypomniał definicję indeksu terapeutycznego, czyli stosunku dawki leku dającej efekt terapeutyczny do dawki powodującej objawy zatrucia. Co może się przyczynić do powstania luki między efektywnością a toksycznością leczenia? Ekspert wskazuje na możliwe przyczyny:

• dawka leku lub promieniowania jonizującego przekracza próg toksyczności;
• pacjent ma deficyt metaboliczny, więc nie może metabolizować leku, co oznacza jego podwyższone stężenie we krwi, a to prowadzi do toksyczności;
• u pacjenta współwystępują schorzenia predysponujące do toksyczności popromiennej (np. niedokrwistość Fanconiego).

Oczywiście, można założyć, że ryzyko toksyczności zależy od dawki leku, ale wówczas pojawiają się następujące pytania:

• Czy dawka progowa dla toksyczności jest taka sama dla wszystkich pacjentów?
• Czy możliwe jest, żeby maksymalna dawka tolerowana (ang. Maximum Tolerated Dose, MTD) leku była taka sama dla wszystkich pacjentów?
• Czy dawka progowa dla toksyczności zmienia się w czasie leczenia?
• Czy próg terapeutyczny jest taki sam i jak wpływa na indeks terapeutyczny?
• Jak niegenomowe modyfikatory metaboliczne (leki, choroby współistniejące) wpływają na próg toksyczności?
• Jak geny kontrolujące metabolizm leków wpływają na ryzyko toksyczności?

Ekspert postawił znak równości między zmiennością metaboliczną a stężeniem leku, zaznaczając, że pacjenci nie metabolizują tego samego leku w ten sam sposób. Niektórzy są ekstremalnie wrażliwi na działanie danego leku, a u innych może wystąpić oporność.

Genetyczne przyczyny toksyczności

Toksyczność leczenia może być również związana z mutacjami genetycznymi.

– Mówiąc o pacjentach z chorobą nowotworową, wyróżnia się dwie grupy mutacji genetycznych: germinalne i somatyczne — przypomniał dr Sonis.

Wydaje się, zdaniem eksperta, że to mutacje somatyczne, które powstają w guzie w trakcie rozwoju choroby nowotworowej, zwiększają ryzyko toksyczności leczenia. Powołał się przy tym na pracę pt. „Gene alterations as predictors of radiation-induced toxicity in head and neck squamous cell carcinoma”, opublikowaną w „Journal of Translational Medicine”.*

Praca ta jest analizą związku między zmianami genetycznymi a zdarzeniami niepożądanymi występującymi po radioterapii u pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi. W tym celu wykorzystano sekwencjonowanie nowej generacji. Pojawiające się dowody sugerują, iż sama dawka radioterapeutyków nie może w pełni odpowiadać za zmienne nasilenie zdarzeń niepożądanych związanych z radioterapią u tej grupy pacjentów. Wykazano, że mutacje somatyczne, które powstają w guzach w trakcie rozwoju choroby nowotworowej, wpływają na uszkodzenie zdrowych tkanek w odpowiedzi na radioterapię.

Okazało się, że wszystkie zmiany genetyczne w genach BRCA2, ERBB3, NOTCH1 i CCND1 były związane z wyższym średnim stopniem toksyczności, przy czym zmiana w genie BRCA2 miała wpływ na wszystkie oceniane parametry toksyczności, w tym zapalenie błony śluzowej, wczesną dysfagię, kserostomię i, w mniejszym stopniu, późną dysfagię. Obecnie nie można jednoznacznie odpowiedzieć na pytanie, w jaki sposób mutacje somatyczne wpływają na uszkodzenie zdrowych tkanek w odpowiedzi na radioterapię.

W ocenie dr Stephena T. Sonisa, im lepiej rozumiemy czynniki biologiczne przyczyniające się do patogenezy toksyczności, tym bardziej prawdopodobne, że zidentyfikujemy pacjenta z grupy ryzyka.

Stratyfikacja ryzyka kardiotoksyczności u pacjentów onkologicznych

W dalszej części webinaru dr hab. Sebastian Szmit wyjaśnił na przykładzie trzech różnych przypadków klinicznych, jak rozumiana jest stratyfikacja ryzyka toksyczności sercowo-naczyniowej u pacjentów onkologicznych. Przypomniał, że wyróżnia się pacjentów niskiego, pośredniego oraz wysokiego i bardzo wysokiego ryzyka kardiotoksyczności.

Do tej pierwszej grupy zalicza się chorych rozpoczynających leczenie przeciwnowotworowe, którzy są zdrowi kardiologicznie i bez czynników ryzyka. W grupie pośredniego ryzyka znajdują się pacjenci onkologiczni, u których występują choroby współistniejące, takie jak np. nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, a także ci powyżej 60. roku życia. Natomiast do grupy wysokiego ryzyka należą pacjenci z chorobą sercowo-naczyniową, a bardzo wysokiego ryzyka — chorzy, u których w wywiadzie stwierdzono m.in. niewydolność serca.

– To względnie młoda pacjentka, a więc z grupy niskiego ryzyka sercowo-naczyniowego. Nie oznacza to jednak, że po zakończeniu leczenia, które jest potencjalnie toksyczne, w dalszym ciągu w tej grupie pozostanie — zaznaczył kardioonkolog.

Wskazał, że podczas aktywnego leczenia, które polegało na zastosowaniu 4 cykli chemioterapii neoadjuwantowej opartej na antracyklinach (doksorubicyna — 240 mg/m2), a potem podawaniu uzupełniającej terapii trastuzumabem, pacjentka rozwinęła dysfunkcję serca (frakcja wyrzutowa zmniejszyła się z 58 do 45 proc.). W związku z tym została zakwalifikowana do grupy bardzo wysokiego ryzyka toksyczności sercowo-naczyniowej i należało u niej prowadzić bardzo intensywną obserwację odległą.

– W niedługim czasie u pacjentki doszło do nawrotu choroby i wymagała terapii trastuzumabem emtanzyny. Jednak ścisły monitoring po zakończeniu poprzedniego etapu leczenia i interwencja farmakologiczna umożliwiły poprawę funkcji serca, dzięki czemu kolejne linie leczenia onkologicznego były możliwe do zastosowania — wyjaśnił ekspert.

– Już samo nadciśnienie tętnicze kwalifikuje tego pacjenta do grupy wysokiego ryzyka toksyczności sercowo-naczyniowej, a dodatkowo stosowane u niego leki przeciwnowotworowe powodują dalszy wzrost ciśnienia. Jeśli nie skupimy się na optymalnej kontroli ciśnienia, mogą rozwinąć się powikłania — zauważył dr hab. Sebastian Szmit. Dzięki szybkiej interwencji kardiologicznej udało się opanować wzrost ciśnienia. Jednak po 4 latach leczenia sunitynibem u pacjenta doszło do zawału serca.

– Po takim zdarzeniu został on zakwalifikowany do grupy bardzo wysokiego ryzyka toksyczności sercowo-naczyniowej. W II linii leczenia przeciwnowotworowego chory otrzymał już immunoterapię (niwolumab). Co prawda przebyty zawał serca nie jest przeciwwskazaniem do zastosowania tej terapii, jednak chorych trzeba bacznie obserwować — wskazał ekspert.

– Mimo zastosowania u pacjenta profilaktyki przeciwzakrzepowej, doświadczył on masywnego anatomicznie zatoru płucnego, z objawami niewydolności serca. Stał się tym samym pacjentem bardzo wysokiego ryzyka kardiotoksyczności. Jego odpowiedź hematologiczna nie była wystarczająca, dlatego trzeba było zastosować kolejną linię leczenia (opartą na leku karfilzomib) i było to możliwe właśnie dzięki temu, że poprawiliśmy jego status kardiologiczny, wydolnościowy — powiedział dr hab. Sebastian Szmit.

– Jeśli podczas leczenia przeciwnowotworowego chory doświadczy poważnego incydentu sercowo-naczyniowego, staje się pacjentem bardzo wysokiego ryzyka toksyczności sercowo-naczyniowej, niezależnie od tego, do jakiej grupy ryzyka należał wyjściowo. Nie oznacza to jednak bariery przed kolejną linią leczenia onkologicznego. Temu służy kardioonkologia — aby te zdarzenia sercowo-naczyniowe leczyć w taki sposób, by kolejne linie leczenia przeciwnowotworowego były możliwe do zastosowania — podsumował ekspert.

Na koniec zarekomendował, aby zawsze dokonać wyjściowej stratyfikacji ryzyka przy planowaniu monitorowania zdarzeń sercowo-naczyniowych podczas aktywnej terapii. Zaznaczył także, że po leczeniu onkologicznym jest konieczna restratyfikacja ryzyka toksyczności sercowo-naczyniowej w celu zorganizowania długoterminowej obserwacji (lub zaplanowania kolejnej linii leczenia onkologicznego).

* https://translational-medicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12967-021-02876-5

PRZECZYTAJ TAKŻE: Kardioonkologia: opracowano pierwsze europejskie wytyczne [PTOK 2022]

Jak zmniejszyć ryzyko kardiotoksyczności po terapii przeciwnowotworowej