Strategie postępowania terapeutycznego w potrójnie ujemnym raku piersi

Wśród nowotworów piersi dominującą grupę stanowią nowotwory hormonozależne, a w dalszej kolejności raki HER2-dodatnie. Nowotwory trójujemne nie są częste, występują u 15-20 proc. chorych.

Potrójnie ujemny rak piersi cechuje się dynamicznym wzrostem i proliferacją, dzięki czemu obserwujemy bardzo dobrą odpowiedź na chemioterapię. Ale też szybki rozwój oporności na poszczególne linie leczenia oraz wysokie ryzyko nawrotu. Bardzo rzadko mamy do czynienia z powolnym przebiegiem, częściej jest on obserwowany u starszych chorych. Rak potrójnie ujemny jest chorobą różnorodną. Można powiedzieć, że to różne choroby wrzucone do jednego worka, które charakteryzuje brak ekspresji receptorów estrogenowych, progesteronowych oraz brak nadekspresji receptora HER2. Mamy też różne cele molekularne, które pozwalają nam zoptymalizować leczenie naszych pacjentów.

Nowotwór wczesny – znaczenie terapii przedoperacyjnej

Po ustaleniu rozpoznania wczesnego nowotworu piersi potrójnie ujemnego najpierw kierujemy pacjentkę do systemowego leczenia przedoperacyjnego, następnie do leczenia operacyjnego i ostatecznie, jeżeli jest taka potrzeba, do leczenia uzupełniającego.

Leczenie przedoperacyjne ma dla nas duże znaczenie. Przede wszystkim na bieżąco obserwujemy odpowiedź na zastosowane leczenie, a także dochodzimy do tzw. punktu kontrolnego, którym jest całkowita odpowiedź patomorfologiczna (pCR) bądź też obecność choroby rezydualnej. Ma to ogromne znaczenie, szczególnie w przypadku raków potrójnie ujemnych, w których rozległość choroby resztkowej negatywnie koreluje z rokowaniem. U chorych z masywną chorobą resztkową przeżycia pięcio- czy dziesięcioletnie są rzadkością.

Wiemy także, że jeśli w przypadku wczesnych nowotworów potrójnie ujemnych spodziewamy się nawrotu choroby, to dojdzie do niego dosyć szybko, zazwyczaj w ciągu pierwszych 3 lat. W tym okresie jest także zwiększone ryzyko wystąpienia przyrzutów do narządów miąższowych, a także ryzyko zgonu. Nawroty późne są raczej rzadkie, inaczej niż ma to miejsce w przypadku nowotworów luminalnych, w których połowa nawrotów występuje po upływie 5 lat od leczenia.

Schematy lecznicze

Leczenie wczesnych raków potrójnie ujemnych: cT1a i cT1b zaczynamy od postępowania operacyjnego, a następnie przechodzimy do terapii uzupełniającej. Natomiast w przypadku nowotworów od cT1c, czyli powyżej 11 mm bądź w sytuacji współistniejącego zajęcia węzłów chłonnych, sięgamy po leczenie przedoperacyjne.

W swojej praktyce natomiast chętnie korzystam z algorytmu ASCO 2023, w którym raka potrójnie ujemnego podzielono na stopnie I, II i III. Tutaj również w przypadku guzów 1A i 1B postępowanie zaczynamy od operacji, a potem wprowadzamy leczenie uzupełniające, czyli chemioterapię. W guzach od T1c proponujemy leczenie przedoperacyjne, czyli chemioterapię opartą na antracyklinach i taksanach. W przypadku guzów większych rozpoczynamy od leczenia przedoperacyjnego w połączeniu z pembrolizumabem. Jeżeli osiągamy pCR, to tę terapię kontynuujemy. Jeśli jest obecna choroba resztkowa i u pacjentek nieobciążonych genetycznie, można dodać do terapii kapecytabinę, a u pacjentek obciążonych - olaparyb.

W przypadku chorych na potrójnie ujemnego raka piersi mamy prawo - na podstawie trwającego przez rok badania III fazy OlympiA - zastosować olaparyb. Do badania włączono nosicielki wariantów patogennych BRCA1 i BRCA2, które w dość znaczący sposób zwiększają ryzyko zachorowania na raka piersi, ale także na raka jajnika i, w mniejszym stopniu, na raka trzustki, gruczołu krokowego, czerniaka, ale także inne nowotwory. Warunkiem kwalifikacji do badania była obecność guza ≥2 cm lub zajęcie węzłów chłonnych.

Wiemy, że zastosowanie uzupełniającego leczenia olaparybem zmniejsza ryzyko nawrotu choroby i zgonu o ok. 40 proc. W grupie leczonej olaparybem stwierdzono mniej zgonów niż w grupie placebo. Trzeba zaznaczyć, że badanie OlimpiA zostało przeprowadzone przed erą pembrolizumabu, więc dane w nim ujęte dotyczą chorych, u których nie stosowano tego leku.

Rola immunoterapii

Przy wprowadzaniu immunoterapii u chorych na wczesnego raka piersi nie jesteśmy zobowiązani oznaczać PD-L1, ponieważ wiemy, że w badaniu KEYNOTE-522 obserwowano odpowiedź na zastosowane leczenie w całej populacji chorych na wczesnego trójujemnego raka piersi, niezależnie od ekspresji PD-L1, czyli: CPS <1, CPS ≥1, CPS ≥10 i CPS ≥20. Kryteria kwalifikacyjne obejmowały: wielkość guza od cT1c, jeżeli były zajęte węzły chłonne, bądź od 2 cm bez zajęcia węzłów chłonnych. Chemioterapia była oparta na karboplatynie z paklitakselem, a następnie na antracyklinach w połączeniu z cyklofosfamidem (AC). Pembrolizumab był podawany 8 razy co 3 tygodnie. Chore były operowane. Kontynuowano leczenie pembrolizumabem 9 razy, również co 3 tygodnie, bądź podawano placebo. Badanie ujawniło zdecydowane zmniejszenie ryzyka nawrotu ok. 40 proc.

Niezależnie od stopnia zaawansowania choroby, zdecydowaną korzyść obserwujemy w grupie pacjentek stosujących pembrolizumab, szczególnie u tych, u których nie osiągnięto całkowitej odpowiedzi patomorfologicznej. Różnice sięgają nawet 10 punktów procentowych.

W środowisku onkologów od pewnego czasu trwają dyskusje, czy u chorych bez zajęcia węzłów chłonnych, z niedużymi guzami warto zastosować tak intensywne, ale też toksyczne leczenie. Badanie jednoznacznie wskazało, że pembrolizumab jest lekiem, który powinien być stosowany u chorych, niezależnie od zajęcia węzłów chłonnych. Zaleca się kontynuację przyjmowania pembrolizumabu w leczeniu uzupełniającym, w zależności od sytuacji klinicznej.

Możliwości powikłań

Dlaczego trzeba powiedzieć o działaniach niepożądanych? Ponieważ są one inne niż w przypadku chemioterapii, która powoduje upośledzenie funkcji szybko dzielących się komórek. Natomiast w przypadku immunoterapii obserwujemy powikłania autoimmunologiczne, najczęściej: skórne, gastroenterologiczne, zaburzenia funkcji tarczycy czy zaburzenia pulmonologiczne. Rzadziej są to powikłania skórno-mięśniowe, kardiologiczne, neurologiczne czy hematologiczne. Ale tak naprawdę w przypadku immunoterapii można się spodziewać wszystkich powikłań.

Większość działań niepożądanych pojawia się w ciągu kilku pierwszych podań leku, ale ryzyko nie jest uzależnione od dawki kumulacyjnej. U tych chorych, u których wystąpi jedno powikłanie, częściej dochodzi do kilku następnych. Działania niepożądane mogą się utrzymywać przez dłuższy czas, a nawet występować dopiero po zakończeniu leczenia.

Dylematy terapeutyczne

Czy dołączenie karboplatyny w leczeniu przedoperacyjnym ma sens? W trzech badaniach: GeparSixto, CALGB 40603, BrighTNess dodanie karboplatyny do antracykliny i taksanów poprawiało pCR i korzystnie wpłynęło na EFS (przeżycie wolne od zdarzeń) w porównaniu do paklitakselu. Zatem na pewno karboplatyna jest rutynowo stosowana u pacjentek z potrójnie ujemnym rakiem piersi w leczeniu przedoperacyjnym. Jednak każdy lekarz zajmujący się leczeniem chorych na raka piersi z pewnością spotkał pacjentkę, która ma przeciwwskazania do zastosowania antarcykliny, bądź u której zasadność jej użycia budziła jego wątpliwości.

W badaniu NeoSTOP stosowano karboplatynę z docetakselem bądź AC z paklitakselem jako standard postępowania. W obu ramionach badania zaobserwowano taką samą częstość osiągniętych pCR. Natomiast w ramieniu, w którym stosowano karboplatynę z docetakselem, odnotowano mniejszą częstość neutropenii, gorączki neutropenicznej, niedokrwistości czy małopłytkowości. Większa była szansa na ukończenie chemioterapii. W sytuacjach, w których mamy przeciwwskazania do stosowania antracyklin, warto zastosować terapię opartą na docetakselu i karboplatynie.

Nowotwór w stadium zaawansowanym

W przypadku zaawansowanego potrójnie ujemnego raka piersi jest kilka strategii postępowania leczniczego. U pacjentek PD-L1-dodatnich stosujemy chemioterapię z immunoterapią. Tutaj zaznacza się pewna odmienność, która odróżnia pacjentki „wczesne” od „zaawansowanych”, w przypadku których konieczna jest ekspresja PD-L1.

W badaniu KEYNOTE-355 udowodniono, że u chorych z CPS ≥10 i dodatnim PDL stosujących pembrolizumab z chemioterapią ryzyko nawrotu zostało zmniejszone o ok. 40 proc. U ok. 20 proc. pacjentek, u których stwierdzamy warianty patogenne w genach BRCA1 i BRCA2, możemy stosować inhibitory PARP, dostępne również w Polsce, czyli talazoparyb i olaparyb. Działanie obu leków jest zbliżone - zmniejszają ryzyko progresji choroby nowotworowej o około 50 proc. Jednak zarówno w badaniu EMBRACA, jak i w badaniu OlympiAD nie obserwowano wydłużenia czasu całkowitego przeżycia. Tolerancja leczenia inhibitorami PARP w porównaniu z chemioterapią była znacznie lepsza. Jest to opcja leczenia warta rozważenia.

Sacytuzumab gowitekan to kolejna linia terapii, zalecana szczególnie u chorych, które były leczone okołooperacyjnie. Jest to immunokoniugat o bardzo dobrym działaniu, który łączy się z receptorem TROP-2, wnika do wnętrza komórki, doprowadzając do jej niszczenia. Lek ma także działanie na sąsiednie komórki nowotworowe i mikrośrodowisko guza (ang. bystander effect).

Badanie ASCENT udowodniło, że zastosowanie sacytuzumabu gowitekanu u chorych po co najmniej dwóch liniach chemioterapii w porównaniu z chemioterapią (erybulina, kapecytabina, gemcytabina i winorelbina) było zdecydowanie lepsze. Pierwszorzędowym punktem końcowym był tutaj PFS, czyli czas do progresji choroby nowotworowej (11,8 miesiąca vs 6,9 miesiąca). Badanie wykazało także zmniejszenie ryzyka progresji o 60 proc. Sacytuzumab gowitekan jest zdecydowanie lepszym leczeniem, skutecznym, z którym mamy już dość duże doświadczenia od momentu włączenia leku do refundacji.

Na podstawie wykładu wygłoszonego podczas Mazowieckiego Kompendium Raka Piersi, które odbyło się 8 czerwca 2024 roku.