Wartość enkorafenibu z binimetynibem w terapii czerniaka

Jakie są obecnie rokowania pacjentów z czerniakiem w zaawansowanym stadium? Jak zmieniały się one na przestrzeni lat?

Na przestrzeni ostatnich lat rokowanie chorych na miejscowo zaawansowanego nieoperacyjnego lub przerzutowego czerniaka istotnie się poprawiło. Wyniki leczenia są dużo lepsze dzięki wprowadzeniu immunoterapii (anty-PD-1, anty-CTLA-4, anty-LAG-3) oraz terapii celowanej inhibitorami BRAF w połączeniu z inhibitorami MEK. Jeszcze niespełna 15 lat temu przeżycie tych pacjentów wynosiło zaledwie kilka miesięcy, natomiast obecnie, dzięki zastosowaniu wspomnianych terapii, duża część chorych żyje wiele lat i w ich przypadku często możemy mówić o wyleczeniu z przerzutowego czerniaka.

Co decyduje o tym, czy pacjent otrzyma immunoterapię, czy leczenie ukierunkowane molekularnie?

U chorych na czerniaka bez mutacji w genie BRAF możemy zastosować immunoterapię, natomiast u tych z mutacją BRAF — zarówno immunoterapię, jak i terapię celowaną inhibitorem BRAF w połączeniu z inhibitorem MEK. Przedstawicielami terapii celowanej są enkorafenib i binimetynib.

Na czym polega działanie tych leków?

Enkorafenib jest inhibitorem kinazy BRAF, natomiast binimetynib jest inhibitorem kinazy MEK. Działanie tych leków polega głównie na blokowaniu wspomnianych kinaz, co przekłada się na zahamowanie sygnału wzrostowego w komórce nowotworowej, doprowadzające do jej śmierci. Ponadto zastosowanie enkorafenibu wiąże się z dłuższym okresem półtrwania dysocjacji (ponad 30 godzin) w porównaniu do pozostałych inhibitorów BRAF, co powoduje dłuższe hamowanie szlaku sygnałowego kinaz aktywowanych mitogenami (ang. mitogen activated protein kinase, MAPK).

Wpływa to prawdopodobnie na jego wyższą aktywność przeciwnowotworową i mniejszą paradoksalną aktywację szlaku MAPK w zdrowych tkankach, która wiąże się z działaniami niepożądanymi. Stwierdzono również, że inhibitory BRAF/MEK wykazują właściwości immunomodulujące. Inhibitory BRAF zmniejszają aktywność limfocytów T regulatorowych oraz mieloidalnych komórek supresorowych, jak i zwiększają ekspresję antygenów głównego układu zgodności tkankowej (MHC) klasy I.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania połączenia enkorafenibu z binimetynibem oceniano w badaniu COLUMBUS. Proszę przypomnieć jego schemat.

Do rejestracji enkorafenibu w połączeniu z binimetynibem we wskazaniu do leczenia chorych na miejscowo zaawansowanego nieoperacyjnego lub przerzutowego czerniaka z mutacją w genie BRAF V600E/K doszło na podstawie wyników wieloośrodkowego, randomizowanego badania klinicznego III fazy (COLUMBUS). Składało się ono z dwóch części.

Do pierwszej części badania włączono 577 chorych. W jednym ramieniu badania chorzy otrzymywali enkorafenib w dawce 450 mg raz dziennie w połączeniu z binimetynibem w dawce 45 mg dwa razy dziennie, w drugim ramieniu enkorafenib 300 mg raz na dobę i w trzecim wemurafenib (inhibitor BRAF) w standardowej dawce. Prawie 30 proc. chorych w badaniu prezentowało niekorzystne rokowanie w postaci podwyższonego stężenia dehydrogenazy mleczanowej (LDH) i prawie połowa uczestniczących miała zajęte przez proces nowotworowy ponad 3 różne narządy, co również wiąże się z bardziej agresywnym przebiegiem choroby.

Co wykazały wyniki badania?

W badaniu zanotowano dłuższą medianę przeżycia wolnego od progresji (ang. progression-free survival, PFS) u chorych leczonych enkorafenibem w połączeniu z binimetynibem (14,9 miesiąca) w porównaniu do chorych otrzymujących wemurafenib (7,3 miesiąca); HR=0,54, p<0,0001. Również mediana całkowitego przeżycia (ang. overall survival, OS) była dłuższa u chorych leczonych enkorafenibem w połączeniu z binimetynibem (33,6 miesiąca) w porównaniu do chorych otrzymujących wemurafenib (16,9 miesiąca); HR=0,61.

Odsetki odpowiedzi w wyniku zastosowanego leczenia także były wyższe u chorych otrzymujących terapię skojarzoną (64,1 proc.) w porównaniu do chorych leczonych wemurafenibem (40,8 proc.). Ponadto mediana czasu trwania odpowiedzi była dłuższa u chorych leczonych enkorafenibem z binimetynibem — 18,6 vs 12,3 miesiąca.

Porównano również skuteczność monoterapii enkorafenibem i wemurafenibem. Wykazano wyższe odsetki odpowiedzi w wyniku zastosowanej terapii (51,5 proc. vs 40,8 proc.), jak i dłuższą medianę PFS u chorych leczonych enkorafenibem: 9,6 vs 7,3 miesiąca (p=0,007). Co potwierdza, że enkorafenib jest bardzo silnym inhibitorem BRAF.

Najwyższą skuteczność leczenia enkorafenibem z binimetynibem zanotowano u chorych o korzystnym rokowaniu, czyli prezentujących prawidłowe stężenie dehydrogenazy mleczanowej w surowicy oraz z zajęciem przez proces nowotworowy mniej niż trzech narządów: 5-letni OS wynosił 48 proc. oraz mediana OS kształtowała się na poziomie 51,4 miesiąca.

Drugą część badania COLUMBUS przeprowadzono na wniosek Amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (U.S. FDA). Do tej części badania włączono 344 chorych. W jednym ramieniu badani otrzymywali niższą dawkę enkorafenibu (300 mg raz dziennie) oraz binimetynib w dawce 45 mg raz dziennie, natomiast w drugim ramieniu monoterapię enkorafenibem w dawce 300 mg raz na dobę. W tej części badania wykazano istotną statystycznie wyższą korzyść w zakresie PFS u chorych otrzymujących terapię skojarzoną.

Jaką skuteczność leczenia chorych enkorafenibem z binimetynibem odnotowano po siedmiu latach obserwacji?

Siedmioletnia obserwacja z badania COLUMBUS pokazuje bardzo wysoką skuteczność leczenia enkorafenibem z binimetynibem. Odsetek 7-letnich PFS w grupie chorych otrzymujących enkorafenib z binimetynibem wyniósł 21 proc., natomiast w grupie leczonej wemurafenibem zaledwie 6 proc. Z kolei odsetek 7-letnich OS u chorych otrzymujących terapię skojarzoną wynosił 27 proc., natomiast w grupie leczonej wemurafenibem — 18 proc.

Czy profil bezpieczeństwa połączenia enkorafenibu z binimetynibem wyróżnia się na tle innych terapii celowanych?

Zastosowanie inhibitorów BRAF/MEK jest związane z występowaniem charakterystycznych działań niepożądanych, które co do zasady są odwracalne, w przeciwieństwie do immunoterapii, w przypadku której czasem powikłania leczenia mogą być przewlekłe. Działania niepożądane inhibitorów BRAF/MEK, chociaż występują często, to z reguły mają łagodny przebieg i są łatwe do opanowania po czasowym przerwaniu leczenia. Dużo rzadziej występują nietolerowane działania niepożądane wymagające modyfikacji dawki i/lub całkowitego zakończenia leczenia. Występowanie działań niepożądanych obserwujemy najczęściej na początku terapii.

Zwykle obserwuje się toksyczności skórne oraz powikłania gastroenterologiczne: biegunki, nudności, wymioty, bóle brzucha. Dostępne terapie (enkorafenib + binimetynib, dabrafenib + trametynib, wemurafenib + kobimetynib) charakteryzują się zbliżonym profilem toksyczności, jednak częstość występowania poszczególnych działań niepożądanych jest różna i zależna od rodzaju zastosowanego schematu leczenia.

Wyniki badań klinicznych oraz codzienna praktyka pokazują, że enkorafenib z binimetynibem są przypuszczalnie najlepiej tolerowaną terapią spośród wymienionych inhibitorów BRAF/MEK. Dużo rzadziej też obserwujemy uciążliwe gorączki charakterystyczne dla terapii dabrafenibem z trametynibem. W badaniu COLUMBUS gorączka po zastosowaniu enkorafenibu z binimetynibem występowała u 18 proc. chorych (4 proc. stopnia 3) i u niewielu chorych wymagała zmiany dawkowania lub przerwania leczenia.

Co można powiedzieć o jakości życia chorych leczonych tym skojarzeniem leków?

W celu oceny jakości życia związanej ze zdrowiem (ang. health-related quality of life, HRQoL) u chorych biorących udział w badaniu COLUMBUS zastosowano skalę FACT-M (Functional Assessment of Cancer Therapy-Melanoma) oraz kwestionariusz EORTC QLQ-C30 i EQ-5D-5L. W badaniu wykazano, że terapia enkorafenibem w połączeniu z binimetynibem w porównaniu do leczenia wemurafenibem wiąże się z poprawą jakości życia ocenioną na podstawie powyższych kwestionariuszy.

Rozmawiała Monika Majewska

PRZECZYTAJ TAKŻE: Czerniak - długotrwała odpowiedź na terapię rechallenge enkorafenibem z binimetynibem [PRZYPADEK KLINICZNY]

Skuteczne zastosowanie inhibitorów BRAF i MEK w czerniaku z zajęciem OUN [PRZYPADEK KLINICZNY]