Złoty środek w walce z bólem

Okazało, że różne NLPZ mają różne powinowactwo do COX-1 i COX-2, co przekłada się na ich profil bezpieczeństwa, szczególnie w odniesieniu do przewodu pokarmowego. Najkorzystniejsza wydaje się tzw. względna wybiórczość w stosunku do COX-2. Cyklooksygenaza jest odpowiedzialna za syntezę prostanoidów z kwasu arachidonowego, uwolnionego z fosfolipidów błon komórkowych przez fosfolipazę A2. COX-1 jest izoformą konstytutywną, tzn. jest obecna w organizmie przez cały czas, podczas gdy COX-2 jest indukowana i pojawia się pod wpływem czynników zapalnych, np. cytokin. NLPZ działają blokując miejsce wiązania obydwu izoenzymów COX z kwasem arachidonowym, a przez to uniemożliwiając syntezę prostanoidów.
Mechanizm hamowania enzymu COX związany jest z wysoką skutecznością przeciwzapalną, ale ma także kluczowe znaczenie dla profilu bezpieczeństwa tej klasy leków. Dowiedziono, że działanie przeciwzapalne, przeciwbólowe i przeciwgorączkowe NLPZ jest w dużej mierze wynikiem hamowania aktywności COX-2 odpowiedzialnej za produkcję prostaglandyn wywołujących zapalenie. Działania niepożądane NLPZ, takie jak nadżerki i owrzodzenia błony śluzowej żołądka i dwunastnicy, a także krwawienia i perforacje przewodu pokarmowego związane są natomiast przede wszystkim z hamowaniem fizjologicznej COX-1. Większość klasycznych NLPZ (np. ketoprofen, diklofenak, ibuprofen) w podobnym stopniu hamuje aktywność COX-1 i COX-2 lub działa głównie na COX-1.

Brak ochrony śródbłonka

Po zidentyfikowaniu w latach 90. XX wieku dwóch izoform COX oraz odkryciu ich roli, idealnym NLPZ wydawał się związek hamujący jedynie COX-2. Wkrótce udało się opracować i wprowadzić na rynek wybiórcze (specyficzne) inhibitory COX-2, tzw. koksyby. Należą do nich m.in. rofekoksyb i celekoksyb, hamujące COX-2 ponad 100 razy silniej niż COX-1. Jednak po początkowym entuzjazmie pojawiły się liczne doniesienia o działaniach niepożądanych koksybów, w szczególności związanych z układem sercowo-naczyniowym i nerkami. Okazało się, że pacjenci stosujący koksyby istotnie częściej doświadczali zawałów serca, co prawdopodobnie miało związek z brakiem działania ochronnego na śródbłonek naczyniowy. W 2004 r. refekoksyb został wycofany ze sprzedaży. Celekoksyb jest nadal sprzedawany, ale ze specjalnym ostrzeżeniem w czarnej ramce na opakowaniu.

Cały artykuł przeczytasz w najnowszym wydaniu Pulsu Medycyny.

Nie masz prenumeraty nie zwlekaj - zamów już dziś!