Agresywna kontrola glikemii może szkodzić

Zastrzeżenia odnośnie do bezpieczeństwa zastosowanej agresywnej terapii hipoglikemizującej zgłosiła monitorująca badanie komisja DSMB (Data and Safety's Monitoring Board) powołana przez głównego sponsora, czyli amerykański Narodowy Instytut Serca, Płuca i Krwi (National Heart, Lung and Blood Institute - NHLBI). Na podstawie dostępnych danych wskazujących na większą śmiertelność wśród chorych, u których intensywnie obniżano glikemię, zdecydowano o przerwaniu tej części badania i wdrożeniu u wszystkich uczestników standardowego leczenia hipoglikemizującego. Po wprowadzeniu tej modyfikacji badanie ACCORD będzie kontynuowane zgodnie z planem do czerwca 2009 r.

Program badawczy ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) prowadzony jest od stycznia 2001 r. w 77 ośrodkach w USA i Kanadzie. Uczestniczy w nim 10 251 dorosłych pacjentów, mających w dniu rekrutacji do badania od 40 do 82 lat, z cukrzycą typu 2 oraz przynajmniej dwoma innymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego lub zdiagnozowaną chorobą niedokrwienną serca. W chwili włączenia do badania uczestnicy chorowali na cukrzycę od średnio 10 lat. Badanie zaprojektowano według schematu czynnikowego 2x2, a jego celem nadrzędnym jest porównanie różnych strategii leczenia (hipoglikemizującego, hipolipemizującego i hipotensyjnego) pod kątem ich wpływu na ryzyko sercowo-naczyniowe u osób z cukrzycą typu 2.

5123 uczestników zrandomizowano do grupy standardowego leczenia obniżającego stężenie glukozy, którego celem było osiągnięcie poziomu hemoglobiny glikowanej HbA1c wynoszącego 7,0-7,9 proc., zgodnie z obecnymi rekomendacjami naukowymi. W drugiej badanej grupie (n= 5128) wdrożono agresywne leczenie hipoglikemizujące. Celem terapeutycznym dla tej grupy było stężenie HbA1c poniżej 6,0 proc., czyli charakterystyczne dla osób nie chorujących na cukrzycę. W obu grupach do obniżania glikemii wykorzystywano różne leki hipoglikemizujące, m.in. metforminę, insulinę, rosiglitazon. W badaniu analizowano też wpływ na stan zdrowia i ryzyko sercowo-naczyniowe intensyfikacji leczenia hipolipemizującego z włączeniem zarówno statyn, jak i fibratów oraz agresywnej terapii przeciwnadciśnieniowej.

Uzyskane dotychczas dane wskazują, że u około połowy pacjentów z grupy intensywnego leczenia hipoglikemizującego udało się osiągnąć stężenie HbA1c poniżej 6,4. Taka kontrola glikemii okupiona jest jednak zwiększoną śmiertelnością chorych. Wśród pacjentów, u których agresywnie obniżano poziom cukru, zmarło 257 osób, podczas gdy w grupie leczonej standardowo - 203 osoby. Przyczyną większości śmierci w grupie terapii intensywnej były zawały serca, ale zdarzały się też nagłe, niewyjaśnione zgony.
Eksperci rządowi USA, a także naukowcy prowadzący badanie ACCORD twierdzą, że za zwiększoną śmiertelność w grupie leczonej agresywnie nie odpowiada żaden konkretny lek ani połączenie leków. Otrzymane wyniki świadczą o tym, że poziom glukozy nie powinien być redukowany zbyt intensywnie. Celem terapeutycznym dla pacjentów z cukrzycą typu 2 powinno zatem pozostać stężenie hemoglobiny glikowanej wynoszące 7,0-7,9 proc.
Firma GlaxoSmithKline, producent Avandii (rosiglitazonu), czyli jednego z leków stosowanych w badaniu ACCORD, uważa, że uzyskane dane skłaniają do zastanowienia się, jak agresywne powinno być leczenie hipoglikemizujące u pacjentów z cukrzycą i innymi czynnikami ryzyka kardiologicznego. Specjaliści zwracają też uwagę, że śmiertelność sercowo-naczyniowa w ogólnej populacji diabetyków jest wyższa niż ta zaobserwowana wśród uczestników badania ACCORD, niezależnie od tego, do którego ramienia zostali zrandomizowani.


Niżej nie zawsze znaczy lepiej

Decyzję o przerwaniu "ramienia" badania ACCORD dotyczącego porównania strategii intensywnej i standardowej kontroli glikemii u chorych na cukrzycę typu 2 komentuje prof. Józef Drzewoski, kierownik Kliniki Chorób Wewnętrznych z Oddziałem Diabetologii i Farmakologii Klinicznej UM w Łodzi:

6 lutego 2008 r. grupa 10 ekspertów kierująca komitetem bezpieczeństwa badania ACCORD zadecydowała o zatrzymaniu jednego z trzech kluczowych "ramion" tej zakrojonej na ogromną skalę próby klinicznej (ponad 10 000 chorych). Decyzja przerwania dotyczyła programu, którego założeniem była próba odpowiedzi na pytanie, czy intensywne leczenie hipoglikemizujące chorych na T2DM, polegające na dążeniu do uzyskania poziomu hemoglobiny glikowanej do wartości 6 proc., jest korzystniejsze w aspekcie zmniejszenia twardych punktów końcowych (ryzyko zawału serca, udaru mózgu oraz zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych) niż postępowanie utrzymujące odsetek tego markera kontroli cukrzycy na poziomie 7-7,9 proc. Bezpośrednim powodem tej zaskakującej decyzji było stwierdzenie większej liczby zgonów w grupie chorych leczonych intensywnie niż w grupie odniesienia [(257 (14/1000/rocznie) vs. 203 (11/1000/rocznie)]. Z drugiej jednak strony liczba zgonów w innych badaniach obejmujących chorych na T2DM z dużym ryzykiem chorób układu sercowo-naczyniowego (CVD) była znacznie wyższa niż w badaniu ACCORD i wynosiła około 50/1000 rocznie.

Czy zatem decyzja o przerwaniu badania była słuszna?

Charakterystyka uczestniczących w badaniu chorych sugeruje, że zgony mogły być spowodowane innymi czynnikami niż sposób leczenia hipoglikemizującego. Wielu komentatorów podkreśla, że nie można pominąć wpływu względnie zaawansowanego wieku pacjentów, długości trwania cukrzycy, średniego odsetka HbA1c i obciążenia dużym ryzykiem CVD. Nie dysponujemy jednak wynikami analiz dotyczących częstości zgonów w zależności od wymienionych powyżej czynników. Mam nadzieję, że niebawem się ukażą i wyjaśnią wiele wątpliwości.

Dotychczasowe badania wskazują, że każde obniżenie podwyższonego poziomu HbA1c u chorych na cukrzycę zmniejsza ryzyko przewlekłych powikłań, zwłaszcza jednak o charakterze mikroangiopatii. Nie ma natomiast przekonujących danych wskazujących, że intensywne obniżanie glikemii zmniejsza ryzyko wystąpienia poważnych incydentów sercowo-naczyniowych oraz zgonów. Oczekiwano, że dużo obiektywnych informacji w tym zakresie przyniesie omawiane badanie. Niestety, tak się nie stało.

Dylematy badaczy

Eksperci z komitetu bezpieczeństwa badania ACCORD stanęli wobec niezwykle odpowiedzialnego zadania. Zakładając, że na zaobserwowane zjawisko mogły mieć wpływ zupełnie inne czynniki niż sposób prowadzenia leczenia hipoglikemizującego, mogli podjąć decyzję o kontynuowaniu próby. Trudno bowiem wykluczyć, że dalsza obserwacja nie przyniosłaby wyników uzasadniających celowość dążenia do poziomu HbA1c = 6 proc. u chorych na T2DM z dużym ryzykiem CVD. Jak jednak zareagowałoby środowisko medyczne oraz pacjenci, gdyby różnica w liczbie zgonów się powiększyła? Większa śmiertelność w grupie leczonej intensywnie mogła być związana z niepożądanymi skutkami działania leków hipoglikemizujących stosowanych w monoterapii lub terapii skojarzonej u określonych chorych. Ewentualności tej nie można całkowicie wykluczyć, chociażby z powodu doniesień o niepożądanym wpływie na układ krążenia rosiglitazonu, pochodnych sulfonylomocznika, insuliny lub połączenia pochodnych sulfonylomocznika z metforminą. Z naciskiem należy podkreślić jednak, że według dr. Williama Friedewalda, przewodniczącego grupy kierującej badaniem ACCORD, nie wykazano związku rosiglitazonu ze zwiększoną liczbą zgonów. Analiza uzyskanych danych nie wykazała również związku zgonów z jakimkolwiek innym czynnikiem.

Groźne niedocukrzenie

Wyniki badania ACCORD nasuwają pytanie, czy dążenie do normoglikemii u chorych w zaawansowanym wieku, obciążonych dużym ryzykiem kardiologicznym przyniesie więcej pożytku, czy szkody? Cel, do którego dążono w badaniu ACCORD był znacznie "ostrzejszy" niż w innych podobnego typu badaniach klinicznych. Udostępnione dane wskazują, że średni poziom HbA1c w grupie leczonej intensywnie wynosił 6,4 proc. Tak więc u wielu chorych mógł on być znacznie niższy niż 6 proc.

Wiadomo, że intensywne leczenie hipoglikemizujące zwiększa ryzyko ciężkich niedocukrzeń. W ich przebiegu dochodzi do wielu kontregulacyjnych zmian biochemicznych, w tym wyrzutu substancji o silnym wpływie na układ krążenia (np. aminy katecholowe). Sprzyja to incydentom sercowo-naczyniowym zagrażającym życiu (np. ostre incydenty wieńcowe, zaburzenia rytmu serca, niedokrwienny udar mózgu). Węglowodany są ważnym źródłem energii, umożliwiającym sprawne funkcjonowanie tak ważnych narządów, jak m.in. serce, nerki i mózg. W przebiegu procesu starzenia się zapasy energetyczne ulegają zubożeniu. Niedocukrzenia wywołane zbyt intensywnym leczeniem hipoglikemizujacym mogą nasilać niedostatek energii wynikający z podeszłego wieku, jak również z cukrzycy, która charakteryzuje się niedostateczną produkcją bioenergii. Powyższe zmiany mogą sprzyjać ostrym powikłaniom w zakresie układu krążenia, do zgonu włącznie. Dotyczy to szczególnie osób w podeszłym wieku, a więc takich, które w przeważającej liczbie uczestniczyły w badaniu ACCORD.

W tym miejscu warto przypomnieć, że średnia wieku 130 chorych na cukrzycę typu 2 zakwalifikowanych do badania duńskiego (grupa bardzo mała w porównaniu z grupą objętą badaniem ACCORD), którego celem było porównanie standardowego z intensywnym, wielokierunkowym leczeniem tej choroby, wynosiła w obu grupach na początku 13-letniej obserwacji około 55 lat i ponad 66 po jej zakończeniu. Stwierdzono, że liczba zgonów z jakiejkolwiek przyczyny oraz z przyczyn sercowo-naczyniowych w grupie leczonej intensywnie była istotnie niższa niż w grupie odniesienia (NEJM 2008, 358, 580-591). Docelowy poziom HbA1c w badaniu duńskim był jednak wyższy niż w badaniu ACCORD (odpowiednio 6,5 proc. vs. 6 proc.). Być może to nie dążenie za wszelką cenę do uzyskania normoglikemii, a raczej skorygowanie innych nieprawidłowości występujących u chorego na T2DM, jak np. nadciśnienie tętnicze i dyslipidemia, decydują o zmniejszeniu ryzyka wystąpienia poważnych powikłań sercowo-naczyniowych?

Na szczególną rolę normalizacji ciśnienia tętniczego w zapobieganiu powikłaniom cukrzycy wskazują m.in. wyniki badania UKPDS i STENO-2. Hiperglikemia w klasyfikacji zagrożenia dla chorego na cukrzycę typu 2 znalazła się dopiero na trzeciej pozycji - po podwyższonym stężeniu cholesterolu LDL i nadciśnieniu tętniczym.
Kolejne ważne pytanie stawiam za Johnem Buse: czy wymaganie od chorego w podeszłym wieku, z dużym ryzykiem kardiologicznym przyjmowania leków hipoglikemizujących kilka razy dziennie oraz rygorystycznej kontroli glikemii nie jest zbyt dużym stresem, obciążającym dodatkowo osłabiony, chociażby z powodu procesu starzenia się i długoletniej cukrzycy, układ krążenia?

Trzeba zachować dystans do wyników badań

Dotychczasowe wyniki badania ACCORD są rozczarowujące, ale przynajmniej dla mnie - nie w pełni. Wyznaję bowiem maksymę, że "niżej nie zawsze znaczy lepiej". Decyzja o zatrzymaniu "ramienia" hipoglikemizującego przyniosła jednak i pozytywne przesłanie. Wskazuje ona na potrzebę zachowania dystansu do spektakularnych wyników niektórych badań klinicznych, zwłaszcza nieuwzględniających twardych punktów końcowych. W dobie, kiedy farmacja i medycyna stały się jednym z najpotężniejszych biznesów, napływ nie do końca zobiektywizowanych informacji, opartych na miękkich lub złożonych punktach końcowych, nie zaś na twardych, jest ogromny. Doświadczenie lekarskie mówi, że nie ma takich samych chorych oraz że ta sama choroba może u poszczególnych osób przebiegać inaczej. Uczy ono również, że nawet najlepiej opracowane założenia naukowe (w tym przypadku wykorzystano dane wskazujące na ścisłą korelację pomiędzy poziomem HbA1c a klinicznymi punktami końcowymi) nie znajdują pełnego potwierdzenia w praktyce lekarskiej. Dlatego tak ważna jest indywidualizacja leczenia i wybieranie sposobów terapii, które są skuteczne, ale zarazem bezpieczne. Nie można wykluczyć, że u młodszych chorych na T2DM dążenie do uzyskania i utrzymania HbA1c na poziomie 6 proc. może przynieść znacznie więcej korzyści niż zagrożeń.

Grupy ekspertów opracowują coraz to ostrzejsze cele terapeutyczne dotyczące m.in. poziomu glukozy, poszczególnych frakcji lipidowych i ciśnienia tętniczego. Ich pełna realizacja, poza próbami klinicznymi, jest trudna, a niekiedy wręcz niemożliwa. Waham się przed stwierdzeniem, że zbyt wygórowane cele terapeutyczne, oparte na wynikach niedoskonałych badań klinicznych, mogą się okazać niebezpieczne dla niektórych pacjentów.

W nauce, w tym w diabetologii, jesteśmy świadkami ciągłych zmian. Dokumentuje to Julio Rosenstock (USA), który przed kilku laty na konferencji w Poznaniu stwierdził: "jestem zadowolony utrzymując poziom HbA1c moich chorych, zwłaszcza starszych, pomiędzy 7 a 8 proc. Jestem przekonany, że zapewniam im stosunkowo dobrą jakość życia, minimalizując ryzyko hipoglikemii i jej groźnych konsekwencji". Ten sam wybitny diabetolog amerykański stwierdził jednak ostatnio (Diabetes Care, 2007, 30, 2972-2973), że "naszą misją jest dążenie do uzyskanie u chorych na cukrzycę poziomu HbA1c poniżej 7 proc. lub tak nisko, jak to jest możliwe bez wywołania działań niepożądanych". Jak jednak "nisko" jest bezpieczne? Tego, niestety, nie wiemy.